Депакин хроно 500 по коду атх. Депакин

Большинство заболеваний, связанных с нарушением функциональности нервной системы, требуют лечения с применением лекарственных препаратов. Подобрать наиболее эффективные средства может только опытный и высококвалифицированный врач. Одним из самых востребованных и популярных медикаментов является Депакин Хроносфера, относящийся к числу противоэпилептических.

Вконтакте

Особенности состава

Для лечения различных видов эпилепсий, ставших результатом родовой травмы, вызванных алкогольной зависимостью, травмами, инфекционными и воспалительными заболеваниями самым эффективным признан Депакин Хроносфера, инструкция по применению которого дает возможность получить самую подробную информацию о составе препарата, правилах его приема, возможных побочных эффектах.

Терапевтическое действие препарата обеспечивается наличием в составе:

• вальпроата натрия,
• вальпроевой кислоты.

Количество данных веществ в одной таблетке зависит от дозировки. Так, например, в одной таблетке Депакина Хроносферы 300 содержится вальпроата натрия 199,8 мг и вальпроевой кислоты 87 мг. Это соответствует содержанию 300 мг вальпроата натри я. Помимо активных действующих веществ в состав препарата входят и вспомогательные компоненты:

• метилгидроксипропилцеллюлоза;
• натрия сахаринат;
• этилцеллюлоза;
• коллоидный гидратированный диоксид кремния.

Противоэпилептическое и седативное действие основано на свойствах вальпроевой кислоты. На ее фармакокинетический профиль не оказывает негативного влияния прием пищи, а биодоступность активного вещества достигает 100%.

Выпускается в таблетках пролонгированного (продленного) действия, легкорастворимых, расфасованных по пакетам, а также в гранулах и в виде сиропа, что обеспечивает легкий и удобный прием пациентам как старшего, так и младшего поколений.

Форма выпуска препарата позволяет проводить терапию у детей младшего возраста.

Сироп

Назначается детям и взрослым для лечения различных видов эпилепсии. Особой эффективностью отличается Депакин Хроно 300 при проведении терапевтических мероприятий в ходе лечения эпилепсии, сопровождающейся припадками:

• миоклоническими,
• тонико-клоническими,
• атоническими,
• смешанными.

Активное действующее вещество полностью усваивается в организме больного. Распространение его ограничено внеклеточной жидкостью и кровью.

Лечение эпилепсии с помощью Депакина Хроно 300 запрещено в том случае, если в терапии нуждается пациент в возрасте младше 3 лет.

Положительного эффекта можно добиться при лечении фокальной эпилепсии, сопровождающейся припадками:

• простыми и сложными;
• вторичными генерализованными;
• специфическими синдромами.

Несмотря на высокую результативность, которая отличает таблетки, существует и ряд противопоказаний к применению. Особое место занимает индивидуальная непереносимость к отдельным компонентам. Не рекомендуется принимать Депакин Хроно 300 при наличии острого и хронического гепатита, печеночной недостаточности, геморрагического диатеза, сбоя в работе поджелудочной железы.

В основе действия лежит способность увеличивать содержание ГАМК в центральной нервной системе человека.

Под воздействием вальпроевой кислоты повышается противоэпилептическая (противосудорожная) активность ЦНС, снижается возбудимость и возрастает противосудорожная готовность.

Депакин сироп отличается способностью быстро впитываться , оказывая седативное действие, но принимать его при беременности и в период лактации следует с осторожностью, строго по назначению лечащего врача.

Терапию с использованием данного лекарства проходят беременные женщины только в тех случаях, когда риск для плода признан минимальным.

Побочные явления

Применение вальпроата (особенно при проведении комплексного лечения и одновременном приеме фенобарбитала) может вызвать определенные побочные эффекты:

• замедленная реакция,
• сонливость,
• тремор верхних конечностей,
• спутанность сознания.

Возможны незначительные побочные эффекты в виде нарушения функции печени, но такие проявления не требуют отмены приема препарата. Упаковка для сиропа укомплектована мерной двухсторонней ложкой, что значительно облегчает прием и дозировку лекарства.

Обратите внимание! Строгое соблюдение назначенной дозировки требуется при лечении пациентов всех возрастов, но особенно это касается младенцев от 6 месяцев и до 3 лет.

Дозировка

Одна чаша предназначена для приема минимальной дозы лекарственного препарата — 10 или 15 мг/кг. Увеличивают дозу постепенно, доводя до оптимальной. Детям старше 3 лет рекомендовано принимать по 30 мг/кг в сутки. Взрослым пациентам назначается не менее 20 мг/кг . Пить сироп можно до еды, во время нее или после. От выбранного времени приема не зависит скорость распространения и качество действия активного вещества.

Таблетированный вальпроат назначается взрослым пациентам, страдающим эпилепсией на протяжении долгого времени. Для данной терапии Депакин Хроно 500 назначается для избавления от припадков:

• тонических,
• клонических,
• атонических,
• смешанных.

Эффективен Депакин Хроно 500 при терапии у взрослых пациентов синдрома Леннокса-Гасто, маниакально-депрессивного психоза с биполярным течением.

Обратите внимание! Зачастую причиной возникновения и развития эпилепсии у взрослых становится злоупотреблением спиртосодержащими напитками. Алкоголь не только угнетающе действует на психику больного, страдает вся центральная нервная система пациента.

Когда используется

Перечисляя показания к применению таблеток Депакин Хроно 500, следует сказать, что терапия с помощью данного препарата результативна при наличии генерализованных и парциальных эпилептических приступов, биполярных аффективных расстройств.

Прием Депакина на фоне употребления алкогольных напитков становится причиной значительного угнетения центральной нервной системы. Кроме того, возрастает риск поражения печени.

Аналоги препарата, часто назначаемые врачами для лечения эпилептических припадков, пользуются не меньшим спросом и заслуживают доверия:

1. Таблетки «Вальпарин ХР».
2. Энкорат Хроно.
3. Энкорат.
4. Конвульсофин.

Все они способны оказать высокого уровня положительное терапевтической действие при условии соблюдения правил приема и установленной лечащим врачом дозировки.

Правила приема

Лекарство назначают для перорального приема. Дозировка зависит от веса взрослого или маленького пациента. В состав данного препарата входят такие дополнительные компоненты :

• гипромеллоза,
• натрия сахарин,
• макрогол,
• тальк.

Это таблетки, которые покрыты оболочкой, быстро растворяющейся под воздействием желудочного сока.

Принимать их необходимо, учитывая, что назначаются такое противосудорожное средство только пациентам, вес которых превысил 17 кг. Это значит, что возраст больного должен быть старше 6-7 лет. Таблетки не разжевывают и не измельчают предварительно.

Депакин Хроно 500 принимают в соответствии с суточной дозой, подобранной врачом индивидуально для каждого отдельного пациента. Для начала назначается минимальная дозировка, которая постепенно увеличивается на основании клинического ответа. Разработанная и составленная для Депакин Хроносфера инструкция по применению содержит информацию о том, что можно постепенно увеличивать дозу лекарственного средства.

В ходе лечения следует руководствоваться полученными от врача указаниями. Это позволит избежать возникновения побочных эффектов . Предотвратить возникновение эпилептических приступов можно, принимая установленную минимальную суточную дозу, которая составляет:

• взрослым пациентам — 20-30 мг/кг веса;
• детям – 30 мг/кг.

Начальная дозировка составляет от 5 до 10 мг/кг. Повышать ее следует каждые 5-7 дней на 5 мг. По инструкции Депакин Хроно 500, для детей в возрасте от 6 до 14 лет средняя суточная норма составляет 20-30 мг/кг. Подросткам назначают в среднем по 25 мг вальпроевой кислоты на килограмм веса, а взрослым пациентам – 15-20 мг /кг.​

Передозировка

Проявление превышения дозировки лекарства со стороны кровеносной системы выражено в виде лейко- и нейтропении, исчезающих после отмены препарата. Передозировка лекарственного препарата может привести к появлению побочных эффектов со стороны центральной нервной системы , среди которых:

• сонливость,
• тошнота,
• головокружение,
• тремор верхних конечностей,
• заторможенность,
• головная боль,
• нарушение памяти.

В некоторых случаях возникают судороги и нистагм.

Пациенты жалуются на частые кровотечения, а в результате проведенного лабораторного исследования определяются значительные отклонения от нормы показателей свертываемости крови.

Подобные проявления требуют немедленной отмены препарата и полноценного лабораторного исследования.

Меняется психика пациента. Больные становятся раздражительными, проявляют неоправданную агрессию. В некоторых случаях наблюдается помутнение сознания, депрессия, нарушение внимания.

Со стороны органов и систем пищеварения возможны такие проявления негативной реакции на превышение дозировки:

• кровоточивость и воспаление десен,
• стоматит,
• тошнота и рвота,
• диарея,
• боли в области желудка.

Важно! При появлении первых жалоб на ухудшение состояния больного или появление нежелательных эффектов следует немедленно прекратить прием лекарственного средства и срочно сообщить обо всем лечащему врачу.

Первые симптомы негативной реакции организма на превышение назначенной дозировки лекарственного препарата Депакин Хроно 500:

• ослабление любой рефлекторной реакции (гипорефлексия);
• миоз;
• мышечная гипотония;
• угнетение дыхательной функции;
• падение артериального давления.

В самых тяжелых случаях возможны: развитие комы, значительного повышения внутричерепного давления, отек мозга. Лечение проводится исключительно в условиях стационара под руководством и наблюдением опытного врача.

Депакин Хроно — лауреат премий противоэпилептических препаратов

Вконтакте

МНН: Вальпроевая кислота

Производитель: Санофи Винтроп Индустрия

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Valproic acid

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-3№021192

Период регистрации: 19.02.2015 - 19.02.2018

АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)

Инструкция

Торговое название

Депакин Хроно

Международное непатентованное название

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия, делимые, 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: натрия вальпроат 333 мг

вальпроевая кислота 145 мг,

вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000, этилцеллюлоза, сахарин натрий, кремния диоксид коллоидный.

состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), полиакрилатная дисперсия 30%.

Описание

Продолговатые таблетки, покрытые оболочкой почти белого цвета, с разделительной риской.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные. Вальпроевая кислота.

Код АТХ N03AG01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата в крови при пероральном приёме близка к 100%. Препарат распределяется большей частью в системный кровоток и во внеклеточную жидкость. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга. Период полувыведения составляет 15 - 17 ч. Для те-рапевтического эффекта необходима минимальная концентра-ция в сыворотке крови 40-50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40-100 мг/л. Если требуется более высокая плазменная концентрация, необходимо взвесить пользу и риск развития нежелательных эффектов, особенно, дозозависимых. Несмотря на это, при концентрации, сохраняющейся на уровнях выше 150 мг/л, дозу необходимо снизить. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается за 3-4 дня. Связыва-ние с белками крови является дозозависимым и насыщаемым. Вальпроат подвергается метаболизму глюкурон-конъюгацией и бета-окислением, затем выводится, преимуще-ственно с мочой. Может подвергаться диализу, однако, гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10%). Вальпроат не индуцирует ферменты, вовлечённые в метаболическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептических средств он не ускоряет ни свою собственную деградацию, ни таковую других веществ, таких как эстроген-прогестагены и пероральные антикоагулянты.

При сравнении с гастрорезистентной лекарственной формой вальпроата, для лекарственной формы пролонгированного высвобождения при тех же самых дозах характерно исчезновение периода запаздывания при всасывании, пролонгированное всасывание, идентичная биодоступность, более низкие общая максимальная концентрация и плазменная концентрация свободного вещества (Сmах ниже, примерно, на 25% с относительно стабильным плато через 4-14 часов после введения); этот эффект «сглаживания максимума» обеспечивает более постоянную и более равномерно распределённую концентрацию вальпроевой кислоты на протяжении 24-часового периода: после введения одной и той же дозы дважды в день амплитуда колебаний плазменных концентраций снижается наполовину, линейная зависимость между дозой и плазменной концентрацией (общей и свободного вещества) более выражена.

Фармакодинамика

Депакин Хроно действует преимущественно на центральную нервную систему. Противосудорожное действие Депакина Хроно проявляется в отношении разнообразных типов судорожных припадков эпилепсии у человека.

Депакин Хроно обладает двумя типами противосудорожного действия: первый тип является непосредственным фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями Депакина Хроно в плазме и тканях головного мозга, второй тип действия непрямой и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же с изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с уровнем гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который повышается после применения Депакина Хроно.

Депакин Хроно снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одно-временным увеличением ее медленно-волнового компонента.

Показания к применению

Лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиэпилептическими средствами как при генерализованных припадках (клонические, тонические, тоно-клонические, абсанс, миоклонические и атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные припадки с вторичной генерализацией или без неё)

Лечение у взрослых маниакального синдрома при биполярных расстройствах и профилактика рецидивов, маниакальные эпизоды при которых поддавались лечению Депакином Хроно.

Способ применения и дозы

Депакин® Хроно представляет собой лекарственную форму с пролонгированным высвобождением Депакина, которая приводит к снижению пиковых концентраций действующего вещества в плазме и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток.

Учитывая дозировку данного лекарственного препарата, он предназначен только для взрослых и детей весом более 17 кг.

Данная лекарственная форма не подходит для детей младше 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Для детей в возрасте младше 11 лет из пероральных лекарственных форм подходят сироп, пероральный раствор и гранулы с пролонгированным высвобождением.

Дозировка

Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до оптимальной дозы (см. ниже «Начало лечения»).

Средняя суточная доза составляет 20 - 30 мг/кг. Тем не менее, если эпилептические припадки не поддается контролю при таких дозах, их можно повышать, при этом пациенты должны находиться под тщательным контролем.

Для младенцев и детей обычная доза составляет 30 мг/кг в сутки. Для взрослых обычная доза составляет 20-30 мг/кг в сутки. Для пожилых пациентов дозу следует устанавливать, учитывая контроль эпилептических припадков.

Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного; тем не менее, следует принимать во внимание значительную межиндивидуальную чувствительность к вальпроату.

Четкая взаимосвязь между суточной дозой, концентрациями препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом установлена не была: дозировка определяется, главным образом, на основе ответа пациента на лечение.

Определение уровней вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилептические припадки не поддаются контролю или есть подозрение на побочные эффекты. Эффективный терапевтический диапазон обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Способ применения

Для приема внутрь.

Данный лекарственный препарат принимается каждый день в виде 1 или 2 разделенных доз, предпочтительно во время еды.

При хорошо контролируемой эпилепсии возможно применение в качестве однократной суточной дозы.

Таблетки следует проглатывать целиком, не дробя и не разжевывая.

Начало лечения

Пациентам, у которых соответствующий контроль достигается при помощи лекарственных форм с быстрым высвобождением Депакина, рекомендуется поддерживать суточную дозу при переходе на Депакин® Хроно

Если пациент уже проходит лечение и принимает прочие противоэпилептические препараты, лечение Депакином Хроно следует вводить постепенно для достижения оптимальной дозы примерно в течение 2 недель, после чего, при необходимости, сопутствующие лечение сокращается, основываясь на эффективности лечения

Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозировку следует увеличивать поэтапно через 2-3 дня с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение одной недели

При необходимости следует постепенно начать комбинированную терапию с другими противоэпилептическими средствами (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Побочные действия

Очень часто

Преходящие и/или дозозависимые побочные эффекты: мелкий постуральный тремор

В начале лечения тошнота

Часто

Головная боль

Сонливость

Временное и/или дозозависимое выпадение волос

Отмечаются случаи повышения веса. Ввиду того, что повышение веса представляет собой фактор риска развития синдрома поликистозных яичников, вес пациента должен тщательно контролироваться (см. «Особые указания»)

В начале лечения боль в желудке, диарея, которые обычно проходят через несколько дней после прекращения лечения

Дозозависимая тромбоцитопения, которая, в целом, выявляется систематически и без каких-либо клинических последствий. Среди пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией, по возможности, учитывая количество тромбоцитов и контроль течения заболевания, простое снижение дозировки данного лекарственного препарата обычно ведет к устранению тромбоцитопении)

Гипераммониемия изолированная и умеренной степени тяжести без изменений в функциональных пробах печени, особенно при проведении комбинированной терапии. Она, как правило, не является причиной для отмены лечения. Тем не менее, также сообщается о случаях гипераммониемии с неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать до коматозного состояния), в связи с чем требуются дополнительные анализы (см. «Особые указания»).

Спутанность сознания или судороги: несколько случаев ступора*

Заболевание печени (см. «Особые указания»)

Аменорея и нерегулярные менструации

Нечасто

Кожные реакции, такие как экзентематозные высыпания

Атаксия

Летаргия*

Ангионевротический отёк

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ)

При длительном лечении Депакином Хроно, есть сообщения о снижении минеральной плотности кости, остеопении, остеопорозе и переломах. Механизм действия Депакина Хроно на костный метаболизм неизвестен.

Иногда

Необратимые экстрапирамидные расстройства, которые, тем не менее, могут включать обратимый синдром паркинсонизма

Редко

Анемия, макроцитоз, лейкопения

Мужское бесплодие

Снижение уровня фибриногенов и увеличения времени кровотечения, обычно без клинических последствий, особенно при применении высоких доз.

Вальпроат оказывает ингибирующее действие на 2-ю фазу агрегации тромбоцитов.

Аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия

Агранулоцитоз

DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром лекарственной непереносимости

Очень редко

Когнитивные нарушения с бессимптомными и прогрессирующими проявлениями (которые могут прогрессировать до полной деменции) и, которые исчезают спустя несколько недель после прекращения лечения

Панкреатит, который требует своевременного прекращения лечения. В некоторых случаях исход может быть летальным (см. «Особые указания»).

Энурез и недержании мочи при напряжении

Гипонатриемия

Периферический отек легкой степени тяжести

В исключительных случаях

Панцитопения

Обратимая или необратимая потеря слуха

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и полиморфная эритема

Поражение почек

Частота неизвестна

Риск тератогенного воздействия (см. «Беременность и лактация»)

Есть предположения о воздействии на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см. «Фертильность»)

* иногда ведут к преходящей коме (энцефалопатии), изолированной или ассоциированной с парадоксальным повышением эпилептических припадков, с регрессией при отмене лечения или снижении дозы. Такие состояния зачастую появляются во время комбинированной терапии (особенно в комбинации с фенобарбиталом или топираматом) или после внезапного повышения доз вальпроата.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата в анамнезе

Острый и хронический гепатит

Случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в том числе, вызванные лекарственными препаратами

Печеночная порфирия

Комбинированный прием с мефлохином

Комбинированный прием со зверобоем

Детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия

Противопоказанные комбинации

В комбинации с мефлохином

Риск появления эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с повышенным метаболизмом вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.

В комбинации со зверобоем

Риск снижения концентрации в плазме и эффективности противосудорожного средства.

В комбинации с ламотриджином

Более высокий риск увеличения токсичности на фоне приема ламотриджина, в особенности тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз).

Помимо этого, может произойти повышение концентраций ламотриджина в плазме (понижение степени печеночного метаболизма за счет вальпроата натрия).

В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить тщательный клинический мониторинг.

В комбинации с пенемами

Риск появления эпилептических припадков на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

В комбинации с азтреонамом

Риск появления судорожных припадков в результате понижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме.

Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и возможная коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены.

В комбинации с карбамазепином

Повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина.

В комбинации с Фелбаматом

Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с понижением клиренса вальпроевой кислоты до 22% - 50%, с риском передозировки.

Рекомендуется: клиническое наблюдение, мониторинг лабораторных параметров и, возможно, коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены. Помимо этого, вальпроевая кислота может привести к понижению среднего клиренса Фелбамата вплоть до 16%.

В комбинации с фенобарбиталом и, путем экстраполяции, примидоном

Повышение концентрации фенобарбитала в плазме с признаками передозировки, ввиду подавления печеночного метаболизма, который, зачастую, отмечается у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма фенобарбиталом.

Клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным снижением дозы фенобарбитала при появлении признаков седации; особенно, проведение мониторинга плазменных концентраций обоих антиконвульсантов.

В комбинации с фенитоином (и путем экстрополяции фосфенитоином)

Изменение концентрации фенитоина в плазме. Помимо этого риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанного с усилением печеночного метаболизма последней фенитоином.

В комбинации с рифампицином

Риск появления судорожных припадков в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счет рифампицина.

В комбинации с топираматом

Риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, обычно приписываемый вальпроевой кислоте, при одновременном применении с топираматом.

В комбинации с зидовудином

Риск повышения частоты появления побочных эффектов зидовудина, особенно гематологических эффектов, на фоне понижения метаболизма зидовудина за счет вальпроевой кислоты.

Комбинации, которые следует принять во внимание

В комбинации с нимодипином (перорально, и, по экстраполяции, в виде инъекции)

Риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме (уменьшение метаболизма вальпроевой кислотой).

Прочие формы взаимодействия

В комбинации с пероральными контрацептивами

Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом, он не снижает эффективность эстроген-прогестероновой гормональной контрацепции у женщин.

Особые указания

Введение противоэпилептического средства может, в редких случаях, сопровождаться, повышением числа эпилептических припадков или появлением нового типа эпилептического припадка у пациентов, независимо от спонтанных флуктуаций, отмечаемых при некоторых типах эпилепсии. Что касается вальпроата, то это преимущественно вносит изменения в сопутствующее противоэпилептическое лечение или фармакокинетическое взаимодействие (см. «Лекарственные взаимодействия»), токсичность (заболевание печени или энцефалопатия - см. «Особые указания» и «Побочные действия») или передозировку.

Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например: дивальпроат, вальпромид). Заболевание печени Условия появления В редких случаях сообщается о заболеваниях печени с тяжелым или иногда с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с эпилепсией тяжелой степени, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдаются в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении. Предупреждающие признаки Ранняя диагностика преимущественно основывается на результатах клинического обследования. В частности, должны быть приняты во внимание два типа манифестации болезни, особенно в отношении пациентов группы повышенного риска (см. «Условия появления»), которые могут предшествовать желтухе: - во-первых, неспецифические системные признаки, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, истощение, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе. - во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на соответствие лечения. Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени. Обнаружение В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени. Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновое время (ПВ). В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового времени, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз - см. «Особые указания»), лечение Депакином Хроно должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).Панкреатит В редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в группу риска. Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами. Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается. В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные меры. Женщины детородного возраста Данный лекарственный препарат не должен назначаться женщинам детородного возраста, если в нем нет абсолютной необходимости, т.е. когда альтернативный способ лечения является неэффективным или плохо переносится пациентами. Это следует оценить до первого назначения Депакина Хроно или, когда женщина детородного возраста, проходящая лечение Депакином Хроно, планирует беременность. Риск суицида Суицидальное мышление или поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных из рандомизированных, плацебо контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата. Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (или их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Данный лекарственный препарат содержит 47 мг натрия в одной таблетке. Это должно учитываться в отношении пациентов, которые придерживаются строгой диеты с низким содержанием натрия. Не рекомендуется одновременно применять данный лекарственный препарат с ламотриджином и пенемами (см. «Лекарственные взаимодействия»).Меры предосторожности при применении препарата Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени (см. «Противопоказания»), и выполнять это периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска (см. «Особые указания»). Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как этот происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения. В случае если это произойдет, рекомендуется провести более полные лабораторные исследования (особенно, протромбинового времени). При необходимости также следует заново оценить дозы и повторно провести исследования, основываясь на изменениях параметров. В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять только в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени и панкреатита среди пациентов данной возрастной группы (см. «Особые указания»). Перед началом лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития гематомы или спонтанных кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания) (см. «Побочные действия»). В отношении детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду повышенного риска развития гепатотоксичности (см. «Особые указания») и риска кровотечения. В отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом. Данный лекарственный препарат не рекомендуется назначать пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием. В отношении детей, в истории которых отмечаются необъяснимые нарушения со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (потеря аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи. Несмотря на то, что установлено, что данный лекарственный препарат в исключительных случаях вызывает только иммунологические нарушения, соотношение «польза-риск» должно быть взвешено в отношении пациентов, страдающих системной красной волчанкой. Перед началом лечения пациент должен быть поставлен в известность о риске увеличения веса и о соответствующих мерах, главным образом диетического характера, которые следует предпринять для того, чтобы свести такой эффект к минимуму. На протяжении всего лечения Депакином Хроно не рекомендуется потреблять алкоголь.

Беременность и период лактации

Фертильность

Есть предположения о том, что вальпроевая кислота может влиять на сперматогенез (в особенности в виде снижения подвижности сперматозоидов). Последствия такого наблюдения остаются неизвестными.

Беременность

Данный лекарственный препарат не следует назначать беременным женщинам и женщинам детородного возраста, если в нем нет абсолютной необходимости (к примеру, если альтернативные способы лечения являются неэффективными или плохо переносятся пациентами).

Во время лечения женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции.

Риск пороков развития, вызванных вальпроатом натрия, в 3-4 раза выше среди женщин, принимающих данный лекарственный препарат по сравнению с тем, который отмечается в общей популяции, и составляет 3%. Самыми часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты закрытия нервной трубки (примерно от 2 до 3%), патологии в области лица, расщелины лица, краниостеноз, пороки сердца, гипоспадия, дефекты развития почечной и мочеполовой системы и неправильное развитие конечностей.

Дозировки выше 1000 мг/сутки и применение в комбинации с противосудорожными средствами представляют собой существенные факторы риска появления таких пороков развития. Применение более низких доз не исключает такой риск.

Текущие эпидемиологические данные демонстрируют снижение общего показателя умственного развития у детей, подвергнутых воздействию вальпроата натрия в утробе матери. У таких детей имеют место легкое снижение вербальных способностей и/или повышение числа направлений к логопедам или оказаний медицинской поддержки.

Повышенная частота наблюдения инвазивных проблем развития (от спектра расстройств аутизма) отмечается среди детей, подвергнутых воздействию вальпроата натрия в утробе матери. Применение вальпроата, либо в качестве монотерапии, либо в качестве комбинированной терапии связано с аномальным исходом беременности.

На основании вышеприведенных сведений Депакин Хроно не следует назначать женщинам детородного возраста, если в нем нет абсолютной необходимости, т.е., если альтернативные способы лечения не являются эффективными или плохо переносятся пациентами. Это следует оценить до первого назначения Депакина Хроно или, когда женщины детородного возраста, проходящие лечение Депакином Хроно, планируют беременность.

Во время лечения женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции.

При планировании беременности

Если планируется беременность, сначала следует пройти соответствующую консультацию.

При планировании беременности должны быть пройдены все этапы по рассмотрению прочих способов лечения.

Если применение вальпроата натрия не может быть исключено (нет других альтернатив):

Рекомендуется применять минимальную эффективную суточную дозу. На сегодняшний день нет данных, которые бы подтверждали эффективность применения фолиевой кислоты в виде добавки среди женщин, подвергнутых воздействию вальпроата натрия во время беременности. Тем не менее, учитывая такое благоприятное действие в других ситуациях, такая добавка может быть предложена в дозировке 5 мг/сутки, за один месяц до зачатия и два месяца спустя. Скрининг на пороки развития проводится в равной степени, независимо оттого, принимает пациент фолиевую кислоту или нет.

Во время беременности

В тех случаях, когда абсолютно нет вариантов, при этом есть потребность в продолжении лечения вальпроатом натрия (нет других альтернатив), рекомендуется применять минимальную эффективную дозу, по возможности, избегая дозировок более 1000 мг/сутки. Требуется специальный предродовой мониторинг для выявления возможных дефектов нервной трубки или прочих пороков развития.

Контроль появления врождённых пороков проводится в равной степени, независимо оттого, принимает пациент фолиевую кислоту или нет.

До родов

До родов у матери должны быть взяты коагуляционные тесты, включая определение уровня тромбоцитов, фибриногена и времени свёртывания крови (активированного парциального тромбопластинового времени: АПТВ).

У новорожденных

Данный лекарственный препарат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, который имеет отношение к дефициту витамина K.

Геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или со снижением других факторов коагуляции.

Обычные исследования гемостаза у матери не позволяют исключить отклонения в гемостазе у новорожденных. Впоследствии у новорожденного следует провести анализы крови, состоящие, как минимум, из определения числатромбоцитов, анализа уровня фибриногенов и установления активированного парциального тромбопластинового времени.

Помимо этого, во время первой недели после родов среди новорожденных, чьи матери проходили лечение вальпроатом вплоть до самих родов, были отмечены случаи гипогликемии. Случаи гипотиреоидизма отмечались у новорожденных чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

Период лактации

Выведение вальпроата натрия из организма с грудным молоком низкое. Тем не менее, учитывая вопросы, рассматриваемые в сведениях, имеющих отношение к понижению речевых возможностей среди новорожденных, желательно рекомендовать пациентам воздержаться от грудного вскармливания.

Особенность влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациента следует предупредить об опасности возникновения сонливости, осо-бенно в случае комбинированной антиконвульсивной терапии или комбинации Депакина Хроно с препаратами, способными усиливать сонливость.

Передозировка

Симптомы: кома с мышечной гипотонией, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхательной функции и метаболический ацидоз. Описаны редкие случаи внутричерепной гипертензии, возникающей из-за отёка мозга.

Лечение : промывание желудка, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях, при необходимости можно провести экстраренальный диализ.

Как правило, прогноз такого отравления благоприятный. Несмотря на это, зарегистрировано несколько случаев летального исхода.

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток помещают в полипропиленовые контейнеры, укупоренные полиэтиленовыми пробками с осушителем.

Инструкция по применению Депакин Хроно
Купить Депакин Хроно тб 300мг
Лекарственные формы
таблетки покрытые оболочкой пролонгированного действия 300мг
Производители
Санофи Винтроп Индустрия (Франция)
Группа
Противосудорожные средства - вальпроаты
Состав
Действующие вещества: вальпроат натрия - 199,8 мг, вальпроевая кислота - 87,0 мг.
Международное непатентованное название
Вальпроевая кислота
Синонимы
Ацедипрол, Вальпарин ХР, Депакин, Депакин Хроносфера, Депакин энтерик 300, Конвулекс, Конвульсофин, Энкорат
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышение содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирование ГАМК-ергической передачи. Фармакокинетика. Абсорбция. Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. При приеме таблеток в дозе 1000 мг/сутки минимальная плазменная концентрация составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации составляет 6,58±2,23 часа. Равновесная концентрация достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата. Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, так как при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата. Распределение. Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95 %), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20 %. При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 % до 10 % от ее концентрации в сыворотке крови. Метаболизм. Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты. Выведение. Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5 % вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин. Период полувыведения составляет 15-17 часов. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения периода полувыведения у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых. У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10 %). Особенности фармакокинетики при беременности. При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты. По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим: отсутствием времени задержки всасывания после приема; продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; меньшим значением максимальной концентрации, (снижение максимальной концентрации примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема; более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.
Показания к применению
У взрослых. Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств. У детей. Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэп илептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к вальпроату, натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата; острый гепатит; хронический гепатит; тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников; тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печеночная порфирия; комбинация с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Побочное действие
Врожденные, наследственные и генетические нарушения. Тератогенный риск. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Частые: тромбоцитопения; редкие: панцитопения, анемия, лейкопения, нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию клеток красного кровяного ростка; агранулоцитоз. Сообщалось об изолированном снижении содержания фибриногена в крови и удлинении протромбинового времени, обычно не сопровождающихся клиническими проявлениями, особенно при применении высоких доз (вальпроевая кислота оказывает ингибирующее действие на вторую фазу агрегации тромбоцитов). Нарушения со стороны нервной системы. Нечастые: атаксия; очень редкие: деменция, сочетающаяся с атрофией головного мозга, обратимые в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата. Несколько случаев развития ступора и летаргии, иногда приводящие к преходящей коме/энцефалопатии. Они могут быть изолированными или сочетаться с учащением частоты судорожных припадков (несмотря на лечение), уменьшающейся при отмене препарата или уменьшении его дозы. Эти случаи, главным образом, наблюдались во время проведения комбинированной терапии (в частности с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты. Экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, включая обратимый паркинсонизм. Преходящие и/или дозозависимые легкий постуральный тремор и сонливость. Гипераммониемия, сочетающаяся с неврологической симптоматикой (в этом случае пациенту требуется дополнительное обследование). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Редкие: обратимая или необратимая глухота. Нарушения со стороны органа зрения. Неизвестная частота: диплопия, нистагм, мелькание «мушек» перед глазами. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; частые: в начале лечения тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея, которые при продолжающемся приеме препарата обычно исчезают через несколько дней; очень редкие: панкреатит, иногда с летальным исходом. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень редкие: энурез. Имелось несколько отдельных сообщений о развитии обратимого синдрома Фанкони, механизм развития которого пока неясен. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частые: преходящая или дозозависимая алопеция; очень редкие:Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, сыпь. Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Частые: изолированная и умеренная гипераммониемия при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени и неврологических проявлений, не требующая отмены препарата; очень редкие: гипонатриемия. Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона. Нарушения со стороны сосудов. Васкулит. Общие расстройства. Очень редкие: небольшие периферические отеки. Увеличение массы тела. Так как ожирение является фактором риска для развития синдрома поликистозных яичников, следует тщательно следить за пациентками с увеличением массы тела. Нарушения со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), аллергические реакции, например, крапивница. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Редкие: поражение печени. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Неизвестная частота: аменорея и дисменорея. Мужское бесплодие. Нарушения психики. Нечастые: раздражительность, гиперактивное состояние, спутанность сознания, особенно в начале лечения; редкие: изменения поведения, настроения, депрессия, чувство усталости, агрессивность, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство, дизартрия. Неизвестная частота. Галлюцинации.
Взаимодействие
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты. Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с препаратом рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз. Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития. Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала. Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости. Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови. Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина. Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина. Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина. Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%. Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой). Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту. Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови. Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Мефлохин. Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка. Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты. Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота) возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса. Пиметидин, эритромицин. Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма). Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60-100% снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за два дня совместной терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови. Рифампицин. Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия препарата. Поэтому может потребоваться увеличение дозы препарата при одновременном применении рифампицина. Другие взаимодействия. С топираматом. Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие одновременно эти два препарата должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии. С эстроген-прогестогенными препаратами. Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, пользующихся гормональными способами контрацепции. С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами. При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты. С клоназепамом. Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса. С миелотоксичными лекарственными средствами. При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Способ применения и дозировка
Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании). Препарат представляет собой форму замедленного высвобождения действующего вещества из группы препаратов Депакин. Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток. Таблетки пролонгированного действия могут делиться для облегчения приема индивидуального подобранной дозы. Режим дозирования при эпилепсии. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы. Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 - 100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л). При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии. Средние суточные дозы (при длительном применении): для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг); для подростков (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг); для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг). Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды. Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму препарата Депакин («пролонгированного действия, могут быть переведены на лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу. Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно. Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах. Взрослые. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы выпуска с замедленным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы. Дети и подростки. Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались. Применение препарата у пациентов особых групп. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Передозировка
Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.
Особые указания
С осторожностью. При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе. При беременности. При врожденных ферментопатиях. При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия). При почечной недостаточности (требуется коррекция доз). При гипопротеинемии. У пациентов, получающих несколько противосудорожных препаратов из-за повышенного риска поражения печени. При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклическис антидепрессанты, селективные ингибиторы повторного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков). При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов). При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При одновременном применении карбамазепина риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты). При одновременном применении топирамата (риск развития энцефалопатии). Беременность и период кормления грудью. Беременность. Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с применением препарата во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия. Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших вальпроевую кислоту, наблюдается повышенная частота встречаемости нарушений внутриутробного развития различной степени тяжести (пороки развития нервной трубки; черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей, сердечно-сосудистой системы; а также множественные пороки внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по сравнению с частотой их встречаемости при приеме беременными женщинами некоторых других противоэпилептических препаратов. Имеющиеся данные предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием вальпроевой кислоты и риском задержки развития (особенно речевого развития) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками развития и явлениями дисморфизма. Однако в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды; недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности. Также сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты. Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой. В связи с вышеизложенным, препарат не должен применяться при беременности и у женщин детородного возраста без крайней необходимости. Его применение возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит. Вопрос о необходимости применения препарата или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, получающая препарат, планирует беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности. Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний. При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой. При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата медленного высвобождения. За месяц до зачатия и в течение 2-х месяцев после него к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую кислоту (в дозе 5 мг в сутки), так как это может минимизировать риск пороков развития нервной трубки. Следует осуществлять постоянный специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода. Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром, связан с гипофибриногенемией и возможно обусловлен снижением содержания факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали во время третьего триместра беременности вальпроевую кислоту. Период кормления грудью. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови. Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при монотерапии препаратом матери могут планировать грудное вскармливание, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения. Тяжелое поражение печени. Предрасполагающие факторы. Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний. После трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения. Симптомы, подозрительные на поражение печени. Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска: неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болями в животе; возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией. Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из симптомов лечащему врачу. В случае их появления пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени. Выявление. Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз) требует прекращения применения препарата. С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен, так как они метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота. Панкреатит. Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно о

Помимо этого, Депакин Хроно 300 мг содержит следующие дополнительные компоненты: гипромеллоза 4000 , натрия сахаринат , тальк , дисперсия полиакрилата 30% , этилцеллюлоза , макрогол 6000 , титана диоксид , гипромеллоза .

Депакин Хроно 500 мг, в свою очередь, имеет такие вспомогательные ингредиенты, как гипромеллоза 4000 , кремния диоксид коллоидный безводный , титана диоксид , натрия сахаринат , тальк , кремния диоксид коллоидный гидратированный , макрогол 6000 , этилцеллюлоза , гипромеллоза , полиакрилат 30% .

Форма выпуска

Таблетки в оболочке, без запаха или со слабым запахом. Форма продолговатая.

Фармакологическое действие

Противосудорожное средство при .

Фармакодинамика и фармакокинетика

Таблетки представляют собой противосудорожное средство, которое эффективно при различных формах эпилепсии .

Известно два механизма его действия:

• вальпроевая кислота влияет на ГАМК-ергическую систему . Она повышает концентрацию ГАМК в ЦНС и стимулирует ГАМК-ергическую передачу ;
• возможно влияние метаболитов вальпроата, остающихся в мозге. После выведения препарата повышается уровень ГАМК.

Биодоступность лекарства при пероральном применении составляет примерно 100%. Главным образом, объем распределения ограничивается кровью и внеклеточной жидкостью. Активное вещество проникает в головной мозг и цереброспинальную жидкость .

Время полувыведения – 15-17 часов. Минимальная концентрация препарата в сыворотке крови составляет 40–50 мг/л. Максимальная концентрация – 200 мг/л, при более высоком уровне необходимо уменьшить дозировку.

Устойчивая концентрация в плазме – через 3-4 дня применения. Прочные связи с белками плазмы, которые зависят от дозировки. Выводится в основном с мочой.

Показания к применению

Взрослым пациентам назначают данное средство для лечения:

• синдрома Леннокса-Гасто ;
• генерализованных и парциальных эпилептических припадков ;
• биполярных аффективных расстройств .

Детям дают Депакин Хроно для лечения:

• парциальных и генерализованных эпилептических приступов ;
• синдрома Леннокса-Гасто .

Противопоказания

Препарат нельзя применять при:

• повышенной чувствительности к компонентам данного лекарственного средства;
• хроническом гепатите ;
• печеночной порфирии ;
• массе тела меньше 17 кг;
• остром гепатите ;
• приеме Мефлохина и/или экстракта зверобоя ;
• детском возрасте до 6 лет.

Побочные действия

При приеме препарата возможны следующие побочные эффекты:

• рвота;
• синдром Стивенса-Джонсона ;
• снижение уровня фибриногена ;
• увеличение времени кровотечения;
• легкий рук;
• васкулит ;
• увеличение массы тела;
• обратимый синдром Фанкони ;
• полиморфная эритема ;
• тошнота;
• боль в желудке;
• умеренная гипераммониемия ;
• тромбоцитопения ;
• выпадение волос;

Симптомы, как правило, обратимы и проходят после отмены препарата.

Кроме того, в редких случаях возможны следующие побочные эффекты:

• обратимый ;
• токсический эпидермальный ;
• летаргия , которая в некоторых случаях приводит к транзиторной ;
• макроцитоз ;
• панцитопения ;
• нарушение работы почек;
• нарушения в работе печени;
• ступор;
• обратимая ;
• анемия ;
• лейкопения ;
• потеря слуха;
• нарушение регулярности менструального цикла;
• периферические отеки.

Инструкция по применению Депакин Хроно

Таблетки по 300 мг и 500 мг предназначены для перорального применения. Суточная дозировка разделяется на 1 или 2 приема. Один раз в день лекарство можно применять при хорошо контролируемой эпилепсии . Инструкция по применению Депакин Хроно рекомендует принимать таблетки во время еды.

Дозировка зависит от возраста и веса пациента, а также от его индивидуальной переносимости компонентов.

Взрослым и детям в возрасте от 6 лет (весом выше 17 кг) назначают, как правило, начальную дозу в 10-15 мг/кг, постепенно ее повышают до нужной. Средняя дозировка — 20-30 мг/кг в день. Если терапевтический эффект отсутствует, ее можно увеличить, однако при этом нужно тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Таблетки желательно не крошить и не разжевывать. Если они применяются в качестве замены другим противоэпилептическим средствам, дозировки нужно вводить постепенно, средняя доза достигается, таким образом, в течение 2 недель. Прием отменяемого препарата также уменьшается поэтапно.

Если другие противоэпилептические средства до этого не принимались, дозировка Депакин Хроно повышается через каждые 2-3 дня до достижения оптимальной (это займет примерно неделю).

Другие противосудорожные средства на фоне Депакин Хроно также следует вводить поэтапно.

Передозировка

При острой передозировке возможна кома с гипотонией мышц , миозом , явлениями метаболического ацидоза , гипорефлексией и угнетением дыхания .

Кроме того, известны случаи повышения внутричерепного давления из-за отека головного мозга . Возможен и летальный исход.

В качестве лечения применяют промывание желудка, тщательно наблюдают за сердечно-сосудистой и дыхательной системами, поддерживаю эффективный . При серьезных ситуациях проводят диализ .

Взаимодействие

Строго противопоказаны комбинации с:

• Мефлохином ;
• Зверобоем .

С осторожностью следует принимать Депакин Хроно совместно с:

• Фелбаматом ;
• Фенитоином ;
• Карбапенемами ;
• Монобактамами ;
• Фенобарбиталами ;
• Примидоном ;

При сочетании с данными препаратами требуется строгий контроль врача.

Условия продажи

Депакин Хроно отпускается в аптеках строго по рецепту.

Условия хранения

Хранить препарат нужно в недоступном для детей, сухом месте. Желательно не доставать его из упаковки. Оптимальная температура – не выше 25°С.

Срок годности

Депакин Хроно хранится 3 года.

Отзывы о Депакин Хроно

Отзывы о Депакин Хроно, как правило, положительные. Пациенты принимают таблетки по 300 мг и 500 мг. Не зависимо от формы выпуска отмечается эффективность препарата. Однако практически любой форум имеет сообщения о появлении побочных эффектов при приеме данного средства. Это свидетельствует о том, что препарат следует принимать под строгим наблюдением врача, тщательно контролируя дозировки.

Цена Депакин Хроно

Цена Депакин Хроно 300 мг по 100 штук в упаковке – в среднем 1100 руб.

Цена Депакин Хроно 500 мг по 30 штук в упаковке – в среднем 620 руб.

• Интернет-аптеки России Россия
• Интернет-аптеки Украины Украина
• Интернет-аптеки Казахстана Казахстан

ЗдравСити

Депакин Хроносфера гранулы для внутр. прим. с пролонг высвобожд. 1г 30 шт. Sanofi-Winthrop Industrie

Депакин Хроносфера гранулы для внутр. прим. с пролонг высвобожд. 750мг 30 шт. Sanofi-Winthrop Industrie

Депакин Хроно таблетки п.п.о. пролонг действия 300мг 100 шт. Санофи Винтроп Индустрия

Состав и форма выпуска

Депакин® хроно, 300 мг

• активные вещества: вальпроат натрия - 199,8 мг; вальпроевая кислота - 87 мг;
• вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа·с (гипромеллоза) - 105,6 мг; этилцеллюлоза (20 мПа·с) - 7,2 мг; натрия сахаринат - 6 мг; кремния диоксид коллоидный гидратированный - 32,4 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа·с (гипромеллоза) - 4,8 мг; 30% дисперсия полиакрилата - 16 мг; макрогол 6000 - 4,8 мг; тальк - 4,8 мг; титана диоксид - 0,8 мг.

Депакин® хроно, 500 мг

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия - 1 табл.:

• активные вещества: вальпроат натрия - 333 мг; вальпроевая кислота - 145 мг;
• вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 4 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа·с (гипромеллоза) - 176 мг; этилцеллюлоза (20 мПа·с) - 12 мг; сахаринат натрия - 10 мг; кремния диоксид коллоидный гидратированный - 50 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа·с (гипромеллоза) - 7,2 мг; 30% дисперсия полиакрилата - 24 мг; макрогол 6000 - 7,2 мг; тальк - 7,2 мг; титана диоксид - 1,2 мг.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 мг. По 50 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 2 фл. помещают в картонную пачку.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 500 мг. По 30 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 1 фл. помещают в картонную пачку.

Описание лекарственной формы

Продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, практически белого цвета, с риской с обеих сторон.

Фармакологическое действие

Противоэпилептическое, противосудорожное, нормотимическое.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.

При приеме препарата Депакин® хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут Cmin в плазме составляет (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax в плазме - (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax составляет 6,58±2,23 ч. Css достигается в течение 3–4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста - 0,13–0,19 л/кг.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.

При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

T1/2 составляет 15–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим:

• отсутствием времени задержки всасывания после приема;
• продленной абсорбцией;
• идентичной биодоступностью;
• меньшим значением Cmax (снижение Cmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;
• более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Фармакодинамика

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм его действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышение содержания ГАМК в ЦНС и активирование ГАМКергической передачи.

Показания к применению

Взрослые

• лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

• лечение генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
• лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов лекарственного препарата;
• острый гепатит;
• хронический гепатит;
• тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
• тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
• тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
• печеночная порфирия;
• установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами (POLG), у детей младше 2-летнего возраста (относится к применению лекарственных форм препарата Депакин®, которые предназначены для приема детьми);
• комбинация с мефлохином;
• комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;
• детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; беременность; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия; пациенты, принимающие несколько противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты), топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Применение при беременности и детям

Препарат Депакин® хроно не должен применяться у детей и подростков женского пола, женщин детородного возраста и беременных женщин, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой. Следует предпринять все усилия для того, чтобы перевести пациентку, планирующую беременность, до зачатия на соответствующее альтернативное лечение, если это возможно.

Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Депакин® хроно во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Врожденные пороки развития. Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС, гипоспадии, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5; 2,3; 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития. Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержку раннего развития (в т.ч. задержка овладения навыками ходьбы и речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными. Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутичных расстройств (приблизительно 3-кратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно 5-кратное увеличение риска). Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности.

Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат Депакин® хроно не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно только в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Депакин® хроно или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин® хроно, планирует беременность.

Женщины должны быть проинформированы о необходимости планирования беременности и контроля за ее течением.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин® хроно.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже):

• при показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;
• при показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин® хроно все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактическое действие в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты. Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное УЗИ.

Перед родами. До родов у матери следует провести коагуляционные тесты, в частности определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания (АЧТВ).

Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время III триместра беременности.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Фертильность

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин. У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность.

Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, концентрация в молоке составляет 1–10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин® хроно, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Побочные действия

Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1 и

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме; редко - нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонения от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени, МНО). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут); нечасто - кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, утяжеление судорог; редко - обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна - седация.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - диплопия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто - плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии (частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды); нечасто - панкреатит, иногда - с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы; частота неизвестна - спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность; редко - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая адрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже Со стороны половых органов и молочных желез и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже Со стороны эндокринной системы, Со стороны ногтей и ногтевого ложа); нечасто - ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчезновение волнистости и курчавости волос или наоборот - появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами); редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин®. Механизм влияния препаратов Депакин® на метаболизм костной ткани не установлен; редко - системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентрации андрогенов в крови); редко - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко - гипераммониемия (могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и других неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования, ожирение.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко - миелодиспластические синдромы.

Со стороны сосудов: часто - кровотечения и кровоизлияния; нечасто - васкулит.

Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто - гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях - со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна - нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики: часто - состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко - поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушение способности к обучению**; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

** Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Лекарственное взаимодействие

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости - коррекция доз.

Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости - определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (в т.ч. седативного действия); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно увеличение плазменной концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с соответствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.

Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности - к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости - коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина, особенно гематологических эффектов, за счет замедления его метаболизма вальпроевой кислотой. Необходимо постоянное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Следует делать анализ крови для исключения развития анемии в течение первых 2 мес комбинированной терапии.

Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.

Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Нимодипин (для приема внутрь и (по экстраполяции) раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50% (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид. Одновременный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, примидон, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Азтреонам. Риск развития судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций вальпроевой кислоты и возможная коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения этим антибактериальным препаратом и после его прекращения.

Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50% и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Необходимо клиническое наблюдение и контроль лабораторных показателей, возможна коррекция дозы вальпроата во время лечения и после прекращения приема фелбамата.

Карбамазепин. Возможно уменьшение плазменной концентрации вальпроевой кислоты из-за ускорения карбамазепином ее метаболизма в печени. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций, и возможна коррекция доз обоих противосудорожных препаратов.

Ламотриджин. Возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме (из-за замедления вальпроатом метаболизма ламотриджина в печени). Если необходимо одновременное применение этих препаратов, требуется проведение клинического контроля.

Мефлохин. Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота). В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты, включая варфарин и другие производные кумарина. При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО и протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин. Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за 2 дня совместной терапии наблюдалось 60–100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови во время лечения карбапенемами и после его отмены.

Рифампицин. Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина и после его отмены.

Ингибиторы протеаз. Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин. Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Другие взаимодействия

С топираматом или ацетазоламидом. Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

С кветиапином. Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

С эстроген-прогестогенными препаратами. Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого, не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами. При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

С клоназепамом. Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

С миелотоксичными ЛС. При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Дозировка

Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг.

Депакин® хроно представляет собой форму пролонгированного высвобождения действующего вещества. Пролонгированное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Таблетки пролонгированного действия Депакин® хроно 300/500 мг могут делиться для облегчения приема индивидуально подобранной дозы.

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Режим дозирования при эпилепсии

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной. Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5–10 мг/кг, которую затем постепенно повышают каждые 4–7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты/кг до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

• для детей 6–14 лет (масса тела 20–30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг (600–1200 мг);
• для подростков (масса тела 40–60 кг) - 25 мг вальпроевой кислоты/кг (1000–1500 мг);
• для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг (1200–2100 мг).

Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4–6 нед. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1–2 приема, предпочтительно во время еды.

Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму препарата Депакин® непролонгированного действия, могут быть переведены на лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин® хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы примерно в течение 2 нед. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если такой препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4–6 нед после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно.

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах

Взрослые. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000–2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сут, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.

Дети и подростки. Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.

Применение препарата у особых групп пациентов

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины. Лечение препаратом Депакин® хроно следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение препаратов Депакин® в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться как минимум на 2 разовые дозы.

Пациенты пожилого возраста. Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Почечная недостаточность, и/или гипопротеинемия. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови, вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Передозировка

Симптомы: клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением АД и сосудистым коллапсом/шоком.

Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение: неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 ч после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием ССС и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Меры предосторожности

Перед началом применения препарата Депакин® хроно и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы. Были отдельные сообщения о развитии тяжелых поражений печени, иногда со смертельным исходом. Клинический опыт показывает, что в группу риска входят пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов; грудные дети и дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После 3-летнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 мес лечения, чаще всего между 2-й и 12-й нед лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, подозрительные на поражение печени. Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

• неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;
• возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление. Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 мес лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса в сторону его снижения, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин® хроно. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит. Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода. Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения диагноза панкреатита, в частности при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено, и начато соответствующее лечение.

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Предупреждение для пациенток женского пола. В случае наступления беременности препараты вальпроевой кислоты могут причинить серьезный вред будущему ребенку. Всегда необходимо применять эффективные способы контрацепции во время лечения. Если женщина планирует беременность или забеременела, немедленно следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Препарат Депакин® хроно не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и в срочном порядке в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.

Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции и быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Депакин® хроно во время беременности. Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Депакин® хроно во время беременности. В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает:

• природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности тератогенного действия, а также нарушений психического и физического развития ребенка;
• необходимость использования эффективной контрацепции;
• необходимость регулярного пересмотра лечения;
• необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или предполагает возможность наступления беременности. Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия. Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин® хроно, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а в случае их возникновения - проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется.

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них. Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент POLG. В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего POLG; например у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами POLG, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена POLG.

Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов наблюдалось, вместо улучшения, обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае утяжеления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

Дети (информация относится к лекарственным формам препарата Депакин®, которые могут приниматься детьми младше 3-летнего возраста)

У детей младше 3-летнего возраста, в случае необходимости применения препарата, рекомендуется монотерапия в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении. У детей младше 3 лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой. У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи.

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин® хроно нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимости принять меры, в основном назначение диеты для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В исследованиях in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата Депакин® хроно (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

В 1 табл. препарата Депакин® хроно 300 мг содержится 1,2 ммоль (27,6 мг) натрия; препарата Депакин® хроно 500 мг - 2 ммоль (46,1 мг) натрия. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, соблюдающих строгую диету с низким содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Депакин® хроно с бензодиазепинами.