Эуфиллин фармакопейная статья. Качественные реакции
Лекарственные вещества принадлежащие к группе алкалоидов. Производные пурина, индола и вещества содержащие экзоциклический азот. Лекарственные вещества из группы углеводов и гликозидов.
Алкалоиды производные пурина
Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина
- 2,6-дигидроксипурина, который может существовать в виде енольной и кетонной
формы:
В медицинской практике применяются:
Кофеин (Coffeinum
) Теофиллин (Theophyllinum
)
1,3,7-триметилксантин 1,3 - диметилксантин
Теобромин (Theobrominum
)
Свойства
Кофеин
- белые
игольчатые кристаллы, горьковатого вкуса. На воздухе выветривается, при нагревании - возгоняется. Медленно р-рим в воде, легко р-рим в горячей воде и хлороформе, трудно р-рим в спирте и эфире.
Теобромин
- белый
кристаллический порошок, горького вкуса. Очень мало растворим в воде, мало растворим в горячей воде, очень мало растворим в спирте, легко растворим в разведенных кислотах и щелочах.
Теофиллин
- белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, спирте и хлороформе, легко растворим в горячей воде, растворим в разведенных кислотах и щелочах.
Кофеин - очень слабое основание
, образует с кислотами нестойкие соли за счет азота в 9 положении.
Теобромин и теофиллин - амфотерные
соединения с преобладанием кислотных свойств (за счет подвижного атома водорода при азоте в положении 1 или 7).
Природные источники
этих алкалоидов - листья чая, бобы какао, зерна кофе.
В настоящее время их получают синтетическим путем из мочевой кислоты
.
Идентификация
Групповая фармакопейная реакция - реакция на ксантины (мурексидная проба)
: лекарственное вещество в фарфоровой чашке обрабатывают раствором пероксида водорода
концентрированным, разведенной НС1
и выпаривают на водяной бане до получения сухого желтовато-красного
окрашивания. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака
появляется красно-фиолетовое
окрашивание:
Кофеин
:
1. Определяют Тпл. (234° - 239°С), ИК-спектральные характеристики.
2. Реакция с ацетилацетоном
и диметиламинобензальдегидом
. Раствор субстанции в смеси ацетилацетона и раствора натрия гидроксида разведенного нагревают на водяной бане, охлаждают и прибавляют раствор диметиламинобензальдегида и еще раз нагревают. Охлаждают и прибавляют воду - появляется интенсивное синее
окрашивание:
3. Реакция с раствором калия йодида
йодированным в присутствии кислоты хлористоводородной разведенной - появляется коричневый
осадок, который растворяется при добавлении раствора натрия гидроксида.
4. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 0,5 % - в отличие от кофеина моногидрата.
5. Реакция на ксантины (мурексидная проба
).
6. С раствором танина
образуется белый осадок
, растворимый в избытке реактива.
Теобромин
:
1. Реакция его натриевой соли, полученной при взаимодействии щелочи с избытком теобромина (используется фильтрат) с раствором C
о
Cl
2
- появляется быстро исчезающее интенсивное фиолетовое
окрашивание и образуется осадок серовато - голубого
цвета:
2. Реакция натриевой соли теобромина с раствором AgN
О3
- образуется густая желатинообразная масса (серебрянная соль), которая разжижается при нагревании до 80° С и снова застывает при охлаждении.
Теофиллии
:
1. Реакция натриевой соли теофиллина с раствором C
о
Cl
2
- образуется белый с розовым
оттенком осадок кобальтовой соли (см. теобромин).
2. Со щелочным раствором нитропруссида натрия - образуется зеленое
окрашивание, исчезающее при добавлении избытка кислоты.
Количественное определение
Кофеин
:
1. Ацидиметрия
в неводной среде. Точку эквивалентности определяют потенциометрически:
Теобромин и теофиллин
определяют методом заместительного титрования. Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквивалентных количеств азотной кислоты, которую оттитровывают 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор - феноловый красный):
HNO3 + NaOH > NaN
О
3
+ H2O
Применение
. Кофеин используется как стимулятор ЦНС, кардиотоничный препарат, при спазмах сосудов; теобромин и теофилин спазмолтические (сосудо-, бронхорасширяющие) и диуретические препараты.
Хранение
.В хорошо укупоренной таре.
В медицине применяются также кофеин-бензоат натрия и эуфилин , которые отличаются лучшей растворимостью в воде, чем соответствующие им алкалоиды.
Кофеин-бензоат натрия (Coffeinum
-
natrii
benzoas
)
Свойства
Белый
порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде, трудно - в спирте.
Получают
смешиванием водных растворов, содержащих эквимоле-кулярные количества кофеина
и натрия бензоата
с последующим выпариванием досуха.
Идентификация
.
1. Кофеин
:
а) по Тпл. (234°-237°С) после осаждения и извлечения хлороформом;
б) реакцией на ксантины (мурексидная проба);
в) реакцией с раствором танина;
г) реакцией с раствором йода.
2. Бензоат натрия
:
а) по реакции с FeCl
3
- осадок розовато-желтого
цвета (бензоат);
б) по желтой окраске пламени горелки - Na+.
Количественное определение
1. Кофеин определяют йодометрически
(см. кофеин). Кофеина в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 38,0% и не более 40,0%.
2. Бензоат натрия определяют ацидиметрически
в присутствии смешанного индикатора (раствор метилового оранжевого и метиленового синего в соотношении (1:1) и эфира (для извлечения выделяющейся бензойной кислоты). Бензоата натрия в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 58,0% и не более 62,0%.
Кофеин-бензоат натрия в лекарственных формах чаще всего определяют по бензоату натрия, который оттитровывают ацидиметрически.
Применение
. Cтимулятор ЦНС, кардиотоничный препарат.
Хранение
. В хорошо укупоренной таре.
Теофиллин с 1,2-этилендиамином
Свойства
Белый
или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок
со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает углекислоту, при этом уменьшается растворимость. Растворим в воде, водные растворы имеют щелочную реакцию.
Идентификация
1.Теофиллин
:
а) реакция на ксантины (мурексидная проба
);
б) по Тпл
. теофиллина, после подкисления НС1 до рН 4-5 (269°-274° С).
2. Этилендиамин
: реакция с раствором сульфата меди
- образуется ярко-фиолетовое
окрашивание:
Количественное определение
- Этилендиамин определяют ацидиметрически , индикатор метиловый оранжевый:
Этилендиамина в эуфиллине должно быть 14-18% или в эуфиллине для инъекций - 18-22 %.
2.Теофиллин
определяют так же как в лекарственном веществе после высушивания навески в сушильном шкафу при 125-130° С до исчезновения запаха аминов.
Содержание безводного теофиллина в эуфиллине должно быть 80,0-85,0%; в эуфиллине для инъекций - 75-82%.
В лекарственных формах эуфиллин чаще всего определяют по этилендиамину, при этом содержание эуфиллина рассчитывают по этилендиамину с учетом его процентного содержания в эуфиллине.
Применение.
Кофеин и кофеин-бензоат натрия - стимуляторы центральной нервной системы и кардиотонические средства.
Теобромин и теофиллин - спазмолитические (сосудорасширяющие, бронхорасширяющие) и диуретические средства.
Эуфиллин - спазмолитическое (сосудорасширяющее, бронхорасширяющее) средство.
Хранение
. Лекарственные средства пуриновых алкалоидов хранят в сухом, защищенном от света.
Близкими к теофиллину по действию и структуре являются синтетические вещества:
Дипрофиллин (Diprophyllinum
)
7-(2",3"-Диоксипропил)-теофиллин
Применение.
Менее токсичен чем теофиллин, применяют при спазмах коронарных сосудов, сердечной и бронхиальной астме, гипертонической болезни.
Ксантинола никотинат (Xantinoli nicotinas )
7--теофиллинаникотинат
Применение.
Улучшает перефирическое и церебральное кровообращение.
Алкалоиды производные индола
Основными представителями индольных алкалоидов являются:
1. Акалоиды калабарских бобов - физостигмин
.
2. Алкалоиды рвотного ореха-стрихнин
.
3. Алкалоиды раувольфии - резерпин
.
4. Алкалоиды спорыньи - эргоалкалоиды
.
Физостигмина салицилат (Fhysostigmini salicylas)
Синтетический заменитель по действию
Прозерин (Proserinum
)
Применение.
Антихолинэстеразные, миотические средства - при глаукоме. Прозерин применяют также при миастении, двигательных нарушениях, невритах.
Алкалоиды производные имидазола
Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini
hydrochloridum
)
a
-Этил-?-(1 -метилимидазолил-5 -метил)-?-бутиролактона гидрохлорид
Активностью обладает природный правовращающий цис-изомер.
Свойства
Бесцветные
кристаллы или белый
кристаллический порошок. Гигроскопичен. Очень легко расворим в воде, легко расворим в спирте.
Идентификация
1.Реакция на С
l
-
.
2. Реакция образования надхромовых кислот
(Н2О2 + H2SO4 + К2Сг2О7), которые в присутствии пилокарпина извлекаются бензолом и окрашивают бензол в сине-фиолетовый
цвет. В отсуствие пилокарпина окрашенный продукт бензолом не экстрагируется. Удельное вращение от +88,5° до +91° (2% водный расвор).
4. С нитропруссидом натрия
в щелочной среде - вишневое
окрашивание, не исчезающее при добавлении избытка НСl. Гидроксамовая проба (на лактонное кольцо)/
Количественное определение
1. Ацидиметрия
в неводной среде.
2. Алкалиметрия
в спиртовой среде.
Применение
. Холинолитическое средство.
Хранение
. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.
Алкалоиды , содержащие экзоциклический азот
Эфедрина
гидрохлорид
(Ephedrini hydrochloridum)
(-)1-Фенил-2-метиламинопропанола-1 гидрохлорид
Эфедрин и его изомер псевдоэфедрин в настоящее время получают синтетически. Природный алкалоид является левовращающим эритро-изомером эфедрина.
Свойства
Бесцветны
е игольчатые кристаллы или белый
кристаллический
порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, растворим в спирте.
Основание эфедрина растворимо в воде, поэтому при действии растворов едких щелочей на раствор соли осадок не выпадает. Этим эфедрина гидрохлорид отличается от многих других солей алкалоидов.
Идентификация
1. Реакция на С1-
.
2. При добавлении к раствору лекарственного вещества CuSO
4
в присутствии гидроксида натрия образуется комплексное соединение синего
цвета:
При взбалтывании этого раствора с эфиром - эфирный слой окрашивается в фиолетово-красный
цвет, водный - сохраняет синее окрашивание.
3. При нагревании с кристалликом феррицианида калия - запах бензальдегида (горького миндаля):
4. Удельное вращение от -33° до -36° (5% водный раствор).
Количественное определение
1. Ацидиметрия
в неводной среде.
2. Алкалиметрия
по связанной НС1.
3. Аргентометрия
по связанной НС1.
Применение
. Симпатомиметическое (сосудосуживающее, бронхорасширяющее) средство.
Хранение
. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Лекарственные вещества из группы углеводов и гликозидов
Лекарственные вещества из группы углеводов
Углеводы (глициды) - группа органических соединений, состоящая из углерода, водорода и кислорода. Большинство углеводов соответствуют общей формуле Cm(H2O)n. По химическим свойствам углеводы - полигидроксильные соединения, содержащие или образующие при гидролизе альдегидную или кето-группу.
Углеводы классифицируют:
1. По количеству углеродных атомов
в молекуле различают тетрозы, пентозы, гексозы, гептозы и т.д.
2. По основной функциональной группе
различают альдозы и кетозы.
З.По количеству атомов в цикле (для циклических структур) различают фуранозы и пиранозы.
4. По числу моносахаридных единиц
различают простые углеводы (моносахариды, монозы), олигосахариды (от 2 до 10 моносахаридов) и полисахариды (свыше 10 моносахаридов).
Наиболее известным и широко применяемым в медицинской практике моносахаридом является глюкоза
.
Глюкоза
(Glucosum) Glucose anhydrous*
Свойства
Бесцветные
кристаллы или белый
мелкокристаллический порошок
без запаха, сладкого вкуса. Растворим в 1,5 ч воды, трудно растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире.
Для медицинских целей глюкозу получают гидролизом картофельного или кукурузного крахмала в присутствии минеральных кислот.
(C 6 H 10 O 5 ) n + n Н2О > + nC 6 H 1 2 O6
Очищают глюкозу перекристаллизацией из водных или водно-спиртовых растворов, причем, если кристаллизацию вести при температуре выше 30° С - получается безводная глюкоза, а при температуре ниже 30° С - кристаллогидрат, содержащий одну молекулу воды:C 6 H 12 O 6 · H 2 O
Идентификация
1.Тонкослойная хроматография
. Пятно на хроматограмме испытуемого раствора по положению, размеру и цвету должно соответствовать пятну на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца глюкозы. Проявление проводят метанолъным раствором тимола и серной кислоты.
2.Фармакопейной реакцией подлинности на глюкозу является реакция с медно-тартратным реактивом
(реактивом Фелинга): при нагревании до кипения раствора глюкозы с этим реактивом выпадает кирпично-красный осадок:
Помимо реактива Фелинга для может быть использован аммиачный раствор нитрата серебра
(реакция серебрянного зеркала).
В методиках экспресс-анализа лекарственных форм для идентификации глюкозы используют также реакцию с тимолом
и концентрированной серной кислотой - (появляется темно-красное
окрашивание), или взаимодействие с резорцином
и разведенной хлористоводородной кислотой - (при нагревании до кипения появляется розовое
окрашивание).
Фармакопея регламентирует прозрачность, цветность, кислотность или щелочность раствора глюкозы, удельное вращение, содержание сульфитов, сульфатов, мышьяка, бария, кальция, свинца, воды, сульфатной золы и пирогенов. Содержание посторонних cахаров, растворимого крахмала, декстринов определяют после кипячения с 90 % спиртом - раствор должен оставаться прозрачным.
3. Поскольку глюкоза является оптически активным веществом, для подтверждения подлинности и чистоты фармакопея рекомендует устанавливать удельное вращение
(от +52,5° до +53,3°, в пересчете на сухое вещество; 10 % водный раствор в присутствии аммиака).
Для глюкозы характерно явление мутаротации
- явление изменения с течением времени угла вращения свежеприготовленных растворов углеводов. Существование явления мутаротации объясняется следующим образом: глюкоза может существовать в нескольких таутомерных формах. Кристаллическая глюкоза, полученная перекристаллизацией из водно-спиртовых растворов, представляет собой на 100% a- D-(+)-глюкопиранозу. При растворении в воде происходит ее переход в другие таутомерные формы.
a- D -(+)-глюкопираноза имеет удельное вращение около +119°; ?-D-(+)-глюкопираноза - около +19°. В результате взаимных превращений образуется равновесная смесь различных таутомерных форм D-глюкозы, содержащая »63% ?-D -(+)-глюкопиранозы, «36% a- D -(+)-глюкопиранозы и менее одного процента ациклической формы и глюкофураноз. Удельное вращение этой смеси и составляет +52,5° - +53,3°. Для ускорения наступления равновесия в качестве катализатора к раствору глюкозы добавляют 0,2 мл раствора аммиака.
Количественное определение
Фармакопея не требует проводить количественное определение глюкозы в субстанции. Содержание глюкозы в растворах для инъекций рекомендует определять методом рефрактометрии
. Можно использовать также метод поляриметрии
.
Из титриметрических методов для количественного определения глюкозы в лекарственных формах наиболее часто применяют йодометрию
.
К испытуемому веществу прибавляют избыток титрованного раствора йода и раствор гидроксида натрия:
I2 + 2NaOH>NaI + NaOI + Н 2 О
RC(O)H + NaOI + NaOH> RC(O)ONa + NaI + Н 2 О
Через некоторое время прибавляют раствор серной кислоты и избыток йода оттитровывают тиосульфатом натрия:
NaI + NaOI + H2SO4 >Na2SO2 + I2+ Н 2 О
I2 + 2 Na 2 S 2 O3 > 2 NaI + Na 2 S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт.
Применение
. При различных заболеваниях сердца, при шоке, коллапсе, в качестве источника легко усваиваемого организмом питания, улучшающего функции различных органов.
Хранение.
В хорошо укупоренной таре.
Сахароза (Saccharum ) Sucrose
(2- a - D -глюкопиранозидо-?- D -фруктофуранозид)
Свойства
Сахароза - тростниковый или свекловичный сахар представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в 0,5 частей воды и в 60 частях спирта, не растворимое в эфире и хлороформе.
Плавится при температуре 184-185°С, при дальнейшем нагревании темнеет и превращается в бурую, горькую на вкус массу (карамель).
Поскольку гликозидную связь в молекуле сахара образуют полуацетальные гидроксилы глюкозы и фруктозы, она является не восстанавливающим и не мутаротирующим сахаром.
Идентификация
1. Инфракрасный спектр
субстанции должен совпадать с инфра-красным спектром сахарозы.
2. Тонкослойная хроматография
. Проявление проводят раствором тимола и серной кислоты в метаноле.
3. К раствору сахарозы добавляют растворы меди сульфата
и натрия гидроксида - появляется голубое
окрашивание, которое не изменяется при кипячении (реакция на не восстанавливающие сахара). К горячему раствору прибавляют хлористоводородную кислоту и кипятят в течении 1 минуты, затем раствор подщелачивают добавлением раствора натрия гидроксида - постепенно образуется оранжевый осадок (реакция на глюкозу, образовавшуюся в результате гидролиза).
4.Реакция с нитратом кобальта
. В щелочной среде появляется характерное фиолетовое
окрашивание.
5.В лекарственных формах сахарозу идентифицируют по реакции с резорцином
. При нагревании в присутствии НС1 появляется красное
окрашивание.
При нагревании подкисленных водных растворов сахароза легко гидролизуется с образованием инвертного сахара.
Удельное вращение раствора сахарозы до гидролиза составляет:
[
a
]
D
20
= +66
°
В результате гидролиза образуется равновесная смесь сахаров состоящая из равных количеств:
глюкозы [
a
]
D
20
= +52,5°
и фруктозы [
a
]
D
20
= -93°
Общее суммарное вращение будет отрицательным (»
-40°
). Таким образом явление изменения не только угла, но и знака вращения после гидролиза называют явлением инверсии
.
Примесь глюкозы и инвертного сахара определяют по взаимодействию с раствором метиленового синего в щелочной среде; голубое окрашивание не должно исчезать.
ГФУ регламентирует прозрачность и окраску раствора, кислотность или щелочность, проводимость, удельное вращение, содержание декстринов (по реакции с йодом), сульфатов, свинца, бактериальных эндоксинов, потерю в весе при высушивании.
Количественное определение
Проводят рефрактометрическим
, поляриметрическим
методом или, после гидролиза в присутствии хлористоводородной кислоты, методом Бертрана по продуктам взаимодействия с реактивом Фелинга.
Применяют
сахарозу для приготовления сиропов и как вспомогатель-ное вещество при изготовлении лекарственных форм.
Лактоза , сахар молочный (Saccharum lactis); Lactose
4-?- D –галактопиранозидо- a - D -глюкопираноза
Уже название этого сахара говорит о том, что он встречается в молоке млекопитающих; женское молоко содержит 5-8% лактозы, коровье - 4-6%.В промышленном масштабе лактозу получают в качестве побочного продукта при производстве сыра.
Полученное вещество представляет собой белые кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, слабого сладкого вкуса.
Полуацетальный гидроксил глюкозы в молекуле лактозы, в отличие от молекулы сахарозы, остается свободным, поэтому лактоза является мутаротирующим
и восстанавливающим
сахаром.
Идентификация
1. Инфракрасная спектроскопия
.
2. Тонкослойная хроматография
.
3. 0,25 г лактозы растворяют в 5 мл воды, добавляют 5 мл раствора аммиака
и нагревают на водяной бане при 80° в течении 10 минут - появляется красное окрашивание
.
4. Раствор лактозы восстанавливает медно-тартратный реактив (реактив Феллинга).
(ГФУ) регламентирует прозрачность и окраску раствора, кислотность или щелочность, поглощение раствора в УФ- и видимом свете, содержание тяжелых металлов, воды, сульфатной золы.
Удельное вращение 10 % раствора лактозы в пересчете на сухое вещество должно составлять от +54,4°
до +55,9
. Измерение угла вращения проводят через 30 минут после прибавления к раствору лактозы 0,2 мл раствора аммиака.
Количественное определение
лактозы можно проводить теми же методами, что и глюкозы.
Применение
. Лактоза отличается от других сахаров отсутствием гигроскопичности и поэтому используется для приготовления порошков с легко гидролизующимися веществами, как наполнитель при производстве таблеток и капсул. Она имеет плотность, близкую к плотности большинства ядовитых и сильнодействующих веществ и поэтому широко применяется для изготовления тритураций
. Входит лактоза и в состав питательных смесей для детского диетического питания.
Гликозиды
Гликозиды
- это природные углеводсодержащие вещества, в которых гликозильная часть молекулы (циклическая форма сахаров
) связана с органическим радикалом не являющимся сахаром (aнгликон или генин).
По природе сахарной части гликозиды делят на две группы: пиранозиды и фуранозиды. Различают также a- и?-гликозиды в зависимости от конфигурации углевода, связанного с агликоном. Сахарная часть молекулы может содержать один или несколько связанных между собой сахаров.
Связь сахарного остатка с генином осуществляется либо через кислород (О-гликозиды), либо через азот (N-гликозиды) либо через серу (тиогликозиды).
О-гликозиды по характеру агликона делят на:
1) фенологликозиды (гликозиды толокнянки - арбутин);
2) антрахинонгликозиды (гликозиды крушины, ревеня, алоэ);
3) флавонгликозиды (катехины, рутин);
4) азотосодержащие О-гликозиды (амигдалин);
5) глюкоалкалоиды (соласодин);
6) стероидные гликозиды (сердечные гликозиды);
7) дубильные вещества (танин);
8) сапонины.
Сердечные гликозиды
- биологически активные вещества, содержащиеся в некоторых видах растений или выделениях некоторых видов жаб и обладающие способностью в малых дозах оказывать специфическое действие на сердечную мышцу
.
Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов, за исключением глюкозы и рамнозы, специфичны для данной группы веществ и представляют собой 6-дезоксигексозы (L-рамноза), 2,6-дезоксигексозы (D-дигитоксоза) или их З-О-метиловые эфиры (D-цимароза, L-олеандроза).
Агликоны (генины) сердечных гликозидов
имеют стероидную структуру, т.е. являются производными циклопентанпер-гидрофенантрена
.
По химическому строению агликоны можно разделить на две группы, отличающиеся структурой присоединенного в положении 17 лактонного цикла. Сердечные гликозиды, содержащие пятичленное лактонное кольцо принято называть карденолидами
, а имеющие шестичленное лактонное кольцо с двумя двойными связями - буфадиенолидами
.
Специфическое действие гликозида на сердце обусловлено наличием в молекуле агликона лактонного цикла в положении 17 и гидроксила в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние оказывает заместитель в положении 10. Для большинства агликонов это метальная или альдегидная группа.
Радикалы агликонов некоторых кардиенолидов
Агликоны |
Радикалы |
|||
R |
Х3 |
Х2 |
Х1, |
|
Дигитоксигенин |
-СН3 |
|||
Гитоксигенин |
- СН3 |
- ОН |
||
Дигоксигенин |
- СН3 |
- ОН |
- |
|
Олеандригенин |
- СН3 |
-ОСОСН3 |
||
Строфантидин |
-С(О)Н |
Идентификация
Для установления подлинности сердечных гликозидов могут быть использованы общие реакции
.
Первая группа цветных реакций позволяет обнаружить наличие стероидного
цикла в молекуле. К ним относится реакция Либер-мана-Бурхардта
- небольшое количество вещества растворяют в нескольких каплях ледяной уксусной кислоты и смешивают со смесью уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты. Медленно появляется окраска, переходящая от розовой к зеленой или синей. Эту реакцию дают гликозиды, которые при обработке крепкими кислотами способны к дегидратации. Стероидный цикл в карденолидах обнаруживают также флуориметрическим
методом, используя в качестве реактива смесь фосфорной и серной кислот с хлоридом железа (III); раствор перхлората железа в серной кислоте и др.
Вторая группа цветных реакций основана на обнаружении пятичленно-го цикла
в молекуле карденолидов. К их числу относится реакция Легаля
: при взаимодействии в щелочной среде с нитропруссидом натрия появляется и постепенно исчезает красное окрашивание. Реакция Раймонда
: в щелочной среде с м-динитробензолом появляется красно-фиолетовое окрашивание. Реакция Бальета
: со щелочным раствором пикриновой кислоты появляется оранжево-красное окрашивание.
Третья группа реакций основана на обнаружении сахарного компонента
. Для этой цели после кислотного гидролиза могут быть использованы свойственные сахарам реакции, основанные на их восстановительных свойствах (реакция с реактивом Фелинга
, реакция "серебряного зеркала" и др.). Специфической для 2-дезоксисахаров (содержащихся в молекулах большинства сердечных гликозидов) является реакция Келлера-Килиани
: раствор гликозида в ледяной уксусной кислоте, содержащей хлорид железа (III), наслаивают на концентрирован-ную серную кислоту. На границе слоев появляется лилово-красное или бурое кольцо, верхний слой окрашивается в синий или сине-зеленый цвет.
Идентификация препаратов сердечных гликозидов можно подтвердить по удельному вращению. Перспективен также способ, базирующийся на построении хроматографических диаграмм, основанных на зависимости Rf от системы растворителей. Используют также ИК- и УФ-спектроскопию.
Количественное определение
проводят спектрофотометрически. Применяют также фотоколориметрию по продуктам взаимодействия в щелочной среде с нитропроизводными ароматического ряда. Качественную и количественную оценку сердечных гликозидов выполняют также с помощью метода ВЭЖХ
, позволяющего определить не только основные, но и сопутствующие гликозиды.
Биологическим методом контроля устанавливают наименьшие дозы стандартного и испытуемого веществ, вызывающие систолическую остановку сердца подопытных животных. Затем рассчитывают содержание лягушачьих (ЛЕД), кошачьих (КЕД), голубиных (ГЕД) единиц действия в одном грамме исследуемого вещества, в одной таблетке или в одном мл раствора.
Применяют
в качестве кардиотонических средств. Отличаются они по силе, продолжительности, скорости проявления действия, влиянию на центральную нервную систему.
Хранение
. Препараты сердечных гликозидов хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.
Дубильные вещества или танины
Дубильные вещества делятся на конденсированные или негидролизующиеся танины
(так называемые катехиновые танины) и гидролизующиеся танины
(галлотанины).Галлотанины (псевдоглико-зиды) являются производными глюкозы и дигалловой кислоты. Существует два изомера - метадигалловая и парадигалловая кислоты
.
Из танинов, применяющихся в медицине, наибольшее значение имеет пентадигаллоил-глюкоза:
D - остаток дигалловой кислоты.
Танинам присущи характерные свойства:
1. Легкая растворимость в горячей воде с образованием коллоидальных растворов.
2. Способность осаждать из растворов белки с образованием нерастворимых соединений с тканями, содержащими желатину.
3. Способность легко окисляться, особенно в щелочной среде; с аммиачным раствором феррицианида калия
- глубокое красное окрашивание.
4. С солями железа (III
)
- черно-зеленое
окрашивание.
5. Танины осаждают из растворов многие алкалоиды и другие органические вещества основного характера.
Танин - аморфный порошок светло-желтого или буровато-желтого цвета со слабым своеобразным запахом.
Для подтверждения подлинности
к 10% водному раствору танина прибавляют равный объем разведенной серной кислоты - выделяется обильный желтоватый осадок
танина.
1% раствор танина с раствором хлорида железа (III
)
дает черное с синим
оттенком окрашивание, исчезающее от прибавления разведенной серной кислоты. Примеси камеди, декстрина, сахара и солей определяют добавляя к раствору танина спирт, а затем эфир. Раствор должен оставаться прозрачным.
Применяют
танин в качестве вяжущего и противовоспалительного средства в виде полосканий и для смазывания при ожогах.
Так как танин с солями алкалоидов и тяжелыми металлами образует нерастворимые соединения, его применяют как противоядие
при отравлении этими веществами (промывание желудка 0,5% водным раствором).
672. Theophyllinum
Теофиллин
1,3- Диметилксантин о
C 7 H 8 N 4 0 2 . Н 2 0 М. в. 198,18
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Мало растворим в воде и 95% спирте, эфире и хлоро-форме, легко растворим в горячей воде и горячем 95% спирте, раство-рим в кислотах и растворах щелочей.
Подлинность. 0,05 г препарата помещают в фарфоровую чашку, при-бавляют 10 капель пергидроля, 10 капель разведенной соляной кис-лоты и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смачивают 1-2 каплями раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окраши-вание.
К 0,5 г препарата прибавляют 2 мл 0,1 н. раствора едкого натра, встряхивают в течение 2 минут и фильтруют. К фильтрату прибавляют 3 капли 2% раствора хлорида кобальта и перемешивают; образуется белый с розоватым оттенком осадок (отличие от теобромина и ко-феина).
Температура плавления 271-274°.
Кислотность. 0,5 г препарата растворяют в 75 мл свежепрокипячен-ной воды и прибавляют 1 каплю раствора метилового красного; по-явившееся красное окрашивание должно переходить в желтое от при-бавления не более 0,4 мл 0,05 н. раствора едкого натра.
Другие пуриновые основания. Раствор 0,2 г препарата в 5 мл рас-твора аммиака должен быть прозрачным и бесцветным.
Хлориды. 1,5 г растертого в порошок препарата взбалтывают с 30 мл воды в течение I минуты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны вы-держивать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).
Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).
Органические примеси. Раствор 0,1 г препарата в 2 мл концентриро-ванной серной кислоты должен быть прозрачным и бесцветным.
Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная на-веска) сушат при 100-105° до постоянного веса. Потеря в весе не дол-жна превышать 9,5%.
Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г пре-парата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).
Количественное определение. Около 0,4 г предварительно высушен-ного препарата (точная навеска) растворяют в 100 мл кипящей воды (предварительно прокипяченной в течение 5 минут). К охлажденному раствору прибавляют 25 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра, 1-1,5 мл раствора фенолового красного и титруют 0,1 н. раствором едкого натра до появления фиолетово-красного окрашивания.
1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,01802 г C 7 H 8 N 4 0 2 , которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0%.
В хорошо укупоренной таре, предохраняющей |
Хранение. Список Б .
от действия света.
Высшая разовая доза внутрь и ректально 0,4 г.
Высшая суточная доза внутрь и ректально 1,2 г.
Спазмолитическое {сосудорасширяющее, бронхорасширяющее) и диу. ретическое средство.
С 1,2-этилендиамином.
Спазмолитическое, сосудорасширяющее, бронходилатирующее средство, применяют при бронхиальной астме , гипертензии , при хронической недостаточности мозгового кровооборащения и при почечной недостаточности (увеличивает почечный кровоток, оказывает диуритеческое действие).
Лекарственные формы : 2,4%, 12% внутривенные и внутримышечные растворы для инъекций, клизмы для ректального введения, таблетки по 0, 15.
Теофиллин - соль теофиллина с этилендиамином, производное ксантина (1,3-диметилксантин). Является амфотерным соединением, центр кислотности представлен NH-группой в 7 положении, центр основности - пиримидиновый азот в 9 положении. Основные свойства выражены слабо (рКа=8,8), поэтому образует соль с веществом основного характера - этилендиамином.
Теофиллин - белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает углекислоту, при этом растворимость уменьшается.
Растворимость : растворим в воде, растворы имеют щелочную реакцию.
Уф-спектр препарата в воде находится в области 270-273 нм.
Подлинность :
1) ГФ Х. Мурексидная проба.
2) ГФ Х. С CoCl 2 образует белый с розоватым оттенком осадок.
3) Серебрянная соль теофиллина представляет собой полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении.
4) ГФ Х. Этилендиамин доказывают по реакции с раствором CuSO 4 , образуется комплексная соль темно-фиолетового цвета.
5) ГФ Х. Выделение основания теофиллина. Раствор препарата нейтрализуют соляной кислотой до рН=4-5, выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают, определяют температуру плавления (269-274°С).
Количественное определение:
1) ГФ Х. Теофиллин определяют методом косвенной нейтрализации. К препарату добавляют раствор нитрата серебра, выделяющуюся азотную кислоту оттитровывают щелочью в присутствии фенолового красного до фиолетово-красной окраски. Теофиллина в препарате должно быть 80-85%.
HNO 3 + NaOH → NaNO 3 + H 2 O Fэкв=1
2) Этилендиамин (ЭДА) определяют методом ацидиметрии. Титруют 0,1 М HCl в присутствии метилового оранжевого. В препарате должно быть 14-18 % ЭДА.
3) Для внутриаптечного контроля используется ацидиметрическое титрование. Расчет содержания эуфиллина в ЛФ ведётся через условный титр для препаратов двойного состава. Титрант - 0,1 М соляная кислота, Fэкв=1/2.
4) УФ-спектроскопия в 0,1 NaOH (272нм).
Хранение : Список Б. В хорошо укупоренной, заполненной доверху таре, предохраняющей от действия света. Под влиянием углекислоты воздуха у препарата уменьшается растворимость.
2. Производитель: ФГУП «Армавирская биофабрика.
Мурексидная проба: 1 мл эуфиллина я поместила в фарфоровую чашку, прибавила 10 капель пергидроля, 10 капель соляной кислоты разведенной, затем выпаривала на водяной бане досуха. Остаток смочила двумя каплями гидроксида аммония, появилось пурпурно-красное окрашивание.
Реакция с хлоридом кобальта: 1 мл препарата встряхивала 2 минуты с 2 мл 0,1н раствора гидроксида натрия. К полученному раствору прибавила 3 капли раствора хлорида кобальта. Появился осадок бело-розового цвета.
Определение этиледиамина: к 1 мл препарата прибавила 4 мл воды. К 3 мл этого раствора прибавила 5 капель сульфата меди. Появилось фиолетовое окрашивание.
3. Производитель: Шаньдун Шэнлу Фармасьютикал Китай.
Мурексидная проба: 1 мл эуфиллина я поместила в фарфоровую чашку, прибавила 10 капель пергидроля, 10 капель соляной кислоты разведенной, затем выпаривала на водяной бане досуха. Остаток смочила двумя каплями гидроксида аммония, появилось пурпурно-красное окрашивание.
Реакция с хлоридом кобальта: 1 мл препарата встряхивала 2 минуты с 2 мл 0,1н раствора гидроксида натрия. К полученному раствору прибавила 3 капли раствора хлорида кобальта. Появился осадок бело-розового цвета.
Определение этиледиамина: к 1 мл препарата прибавила 4 мл воды. К 3 мл этого раствора прибавила 5 капель сульфата меди. Появилось фиолетовое окрашивание.
4. Производитель: ОАО «Дальхимфарм» г. Хабары.
Мурексидная проба: 1 мл эуфиллина я поместила в фарфоровую чашку, прибавила 10 капель пергидроля, 10 капель соляной кислоты разведенной, затем выпаривала на водяной бане досуха. Остаток смочила двумя каплями гидроксида аммония, появилось пурпурно-красное окрашивание.
Реакция с хлоридом кобальта: 1 мл препарата встряхивала 2 минуты с 2 мл 0,1н раствора гидроксида натрия. К полученному раствору прибавила 3 капли раствора хлорида кобальта. Появился осадок бело-розового цвета.
2. К 5-6 каплям раствора прибавляют 2-3 капли pal створа калия хромата. Образуется желтый осадок.
3. Выпаривают 3-5 капель раствора на водяной баня К сухому остатку прибавляют 5-6 капель раствора ванилина в концентрированной серной кислоте и нагревают на водяной бане 2 мин. После охлаждения добавляют 1- 2 капли воды. Постепенно появляется фиолетовое окрашивание.
Этоний и натрия хлорид. 1. Помещают 1 каплю раствора на часовое стекло и прибавляют 1 каплю разведенной азотной кислоты. Появляется слабая белая опа-лесценция (этоний). После добавления 1 капли раствора серебра нитрата образуется белый творожистый осадок, растворимый в 2 каплях раствора аммиака (хлорид-ион).
Натрия хлорид (см. пропись 97).
Количественное определение. Этоний. Помещаю"! 2 мл раствора в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 мл разведенной серной кислоты, 1 мл 0,5% ра-| створа калия йодида, 5 мл 0,01 моль/л раствора йода, объем доводят водой до метки и перемешивают. Через| 15 мин раствор быстро фильтруют, прикрывая воронку часовым стеклом. Первые 1-2 мл фильтрата отбрасывают. В 20 мл фильтрата избыток йода оттитровывают 0,01 моль/л раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания (индикатор - крахмал) (А мл).
Параллельно проводят контрольный опыт, титруя раствор йода после фильтрования (Б мл).
1 мл 0,01 моль/л раствора йода соответствует 0,0014641 этония.
х (Б - А)-0,001464-25-10 ~ 2-20
Натрия хлорид. 1. Титруют 1 мл раствор! 0,1 моль/л раствором серебра нитрата до оранжево-желтого окрашивания (индикатор - хромат калия).
2. К 1 мл раствора прибавляют 1 мл воды, 1-2 капли разведенной азотной кислоты, 2 капли раствора дифенил-карбазона и титруют 0,1 моль/л раствором окисной ртути нитрата до фиолетового окрашивания.
1 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата или окис-ной ртути нитрата соответствует 0,005844 г натрия хло-
рИДПРОПИСЬ 107. Эуфиллина 0,025 г Сахара 0,1 г
Определение подлинности. Эуфиллин. Помещают
0 05 г порошка в фарфоровую чашку, прибавляют по 10 капель разведенной соляной кислоты и пергидроля, выпаривают на водяной бане. После охлаждения к сухому остатку добавляют 1-2 капли раствора аммиака. Появляется пурпурно-красное окрашивание.
Сахар (см. пропись 95).
Количественное определение. I. Растворяют 0,05 г порошка в 5 мл свежепрокипяченной охлажденной воды и титруют 0,02 моль/л раствором соляной кислоты, до розового окрашивания (индикатор - метиловый оранжевый).
1 мл 0,02 моль/л раствора соляной кислоты соответствует 0,000601 г этилендиамина.
2. Помещают 0,05 г порошка в широкогорлую колбу вместимостью 50 мл и сушат в сушильном шкафу при 125-130°С 30 мин. Затем прибавляют 5 мл свежепрокипяченной горячей воды и кипятят 1 мин. После охлаждения к раствору добавляют 1 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата и титруют 0,02 моль/л раствором натрия гидроксида до фиолетово-красного окрашивания (индикатор- феноловый красный 2 капли).
1 мл 0,02 моль/л раствора натрия гидроксида соответствует 0,003604 г безводного теофиллина.
Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержании безводного теофиллина в препарате 80-85% -1,213.
3. Растворяют 0,1 г порошка в 2-3 мл воды, прибавляют 5 мл 2% раствора амидопирина и титруют 0,1 моль/л раствором серебра нитрата медленно, при взбалтывании (добавляя за 0,2-0,3 мл до точки эквивалентности) по
1 капле до сине-фиолетового окрашивания.
1 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата соответствует 0,01802 г безводного теофиллина.
Коэффициент пересчета на эуфиллин-1,213. ПРОПИСЬ 108. Раствор эуфиллина 0,05% или 0,5%. Определение подлинности. 1. Помещают 1-2 мл раствора в фарфоровую чашку, прибавляют по 10 капель разменной соляной кислоты и пергидроля, выпаривают на одяной бане. После охлаждения к сухому остатку добав-
ляют 3-5 капель раствора аммиака. Появляется nypnJ но-красное окрашивание.
2. К 2 мл 0,5% раствора добавляют 1 каплю 5% р| створа меди сульфата. Появляется фиолетовое окрашива ние (следует избегать избытка раствора меди сульфата) С 0,05% раствором реакция не идет.
3. Выпаривают 1 мл 0,5% раствора на водяной бан| После охлаждения к сухому остатку прибавляют 2 3 капли ацетона и 1-2 капли 5% раствора натрия нитр пруссида. Постепенно появляется фиолетовое окрашивани С 0,05% раствором реакция не идет.
Количественное определение. 1. Титруют 10 мл 0,05ij раствора 0,02 моль/л раствором соляной кислоты ил\ 5 мл 0,5% раствора 0,1 моль/л раствором соляной кисло ты до розового окрашивания (индикатор - метиловый оран жевый).
1 мл 0,02 моль/л раствора соляной кислоты соответ! ствует 0,000601 г этилендиамина, 1 мл 0,1 моль/л - 0,003005 г.
Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержания этилендиамина в препарате 14-18%-6,30.
2. Титруют 10 мл 0,05% раствора 0,02 моль/л раствя ром серебра нитрата при взбалтывании до оранжево-желтого окрашивания (индикатор - калия хромат).
1 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата соответст! вует 0,003604 г безводного теофиллина.
Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержания безводного теофиллина в препарате 80-85%-1,213. I
3. К 5 мл 0,5% раствора прибавляют 5 мл 2% раство! ра амидопирина и титруют 0,1 моль/л раствором серебра1 нитрата медленно, при взбалтывании (добавляя раство-серебра нитрата за 0,2-0,3 мл до точки эквивалентное^ по 1 капле) до сине-фиолетового окрашивания.
1 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата соответс^ вует 0,01802 г безводного теофиллина.
Коэффициент пересчета на эуфиллин-1,213. ПРОПИСЬ 109. Эуфиллина 0,05 г
Жировой основы 1 г (масла какао) Определение подлинности. К 0,5 г суппозитория npil бавляют 2 мл воды и нагревают на водяной бане до рас плавления основы. После охлаждения водное извлечени фильтруют и проводят реакции:
1. К 0,5 мл извлечения прибавляют по 10 капель pal веденной соляной кислоты и пергидроля, выпаривают н
ой gaHe. После охлаждения к сухому остатку добав-
в0дт [_2 капли раствора аммиака. Появляется пурпур-
но^расное окрашивание.
2 Выпаривают 1 мл извлечения на водяной бане. После охлаждения к сухому остатку прибавляют 2-3 капли ацетона и 1-2 капли 5% раствора натрия нитропруссида. Постепенно появляется фиолетовое окрашивание.
Количественное определение. 1. К 0,5 г суппозитория прибавляют 5 мл свежепрокипяченной воды, нагревают на водяной бане при 40-50°С до расплавления основы и титруют 0,1 моль/л раствором соляной кислоты до розового окрашивания (индикатор - метиловый оранжевый).
1 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты соответствует 0,003005 г этилендиамина.
Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержании этилендиамина в препарате 14-18%-6,30.
2. Помещают 0,5 г суппозитория в стакан вместимостью 25 мл, прибавляют 2 мл воды, нагревают на водяной бане до расплавления основы и фильтруют в ши-рокогорлую колбу вместимостью 50 мл. Стакан промывают горячей водой 4 раза по 2 мл, фильтруя через тот же фильтр. Фильтрат упаривают на водяной бане до 1-2 мл и высушивают в сушильном шкафу при 125-130°С 30 мин. К сухому остатку прибавляют 5 мл свежепрокипяченной горячей воды и кипятят 1 мин. После охлаждения к раствору добавляют 2 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата и титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида до фиолетово-красного окрашивания (индикатор - феноловый красный 2 капли).
1 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида соответствует 0,01802 г безводного теофиллина.
Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержании безводного теофиллина в препарате 80-85%-1,213.
ПРОПИСЬ 110. Эфедрина гидрохлорида 0,0025 или 0,005 г Сахара 0,2 г
Определение подлинности. Эфедрина гидрохло-Рид. 1. к 0,02 г порошка прибавляют 0,5 мл воды, 1 каплю 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида, 0,5 мл раствора нингидрина и нагревают до кипения. Появляется сине-фиолетовое окрашивание.
2. Растворяют 0,5-1 г порошка в 1 мл воды, прибавляют 2 капли раствора медн сульфата и 3-4 капли раствора натрия гидроксида. Появляется фиолетово-синее
окрашивание. Затем добавляют 0,5 мл хлороформа взбалтывают. Хлороформный слой окрашивается в краен фиолетовый цвет.
Сахар. 1. К 0,02 г порошка прибавляют 3-5 капел! воды, 2 капли раствора натрия гидроксида и 1 каплю ра-, створа кобальта нитрата. Появляется сине-фиолетовое ок\ рашивание.
2. См. пропись 95.
Количественное определение. Растворяют 0,4 г (0,0025 г| или 0,2 г (0,005 г) порошка в 2 мл воды, прибавляют 0,5 мл разведенной азотной кислоты, 2 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата, 0,5 мл раствора железоаммониевых квасцов и избыток серебра нитрата оттитровывают| 0,02 моль/л раствором аммония роданида до желтовато-розового окрашивания.
1 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата соответст| иует 0,004034 г эфедрина гидрохлорида.
ПРОПИСЬ 111. Эфедрина гидрохлорида 0,01 г Эуфиллина 0,02 г Сахара 0,2 г
Определение подлинности. Эфедрина гидрохлорид (см. пропись ПО, реакцию 1). Эуфиллин (см. пропись 107). Сахар (см. пропись 95).
Количественное определение. Эфедрина гидрохлорид. Растворяют 0,1 г порошка в 2 мл воды, при-] бавляют 1 мл разведенной азотной кислоты, 3 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата, 0,5 мл раствора железоаммониевых квасцов и избыток серебра нитрата от-титровывают 0,02 моль/л раствором аммония роданида до желтовато-розового окрашивания.
1 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата соответствует 0,004034 г эфедрина гидрохлорида.
Эуфиллин (см. пропись 107, методы 1, 2).
ПРОПИСЬ 112. Раствор эфедрина
гидрохлорида 0,5%; 1%; 2%; 3% или! 5%
Определение подлинности. 1. К 3-4 каплям раствора прибавляют 0,5 мл воды, 1 каплю 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида, 0,5 мл раствора нингидрина и нагревают до кипения. Появляется сине-фиолетовое окрашивание.
2. К 1-2 мл раствора прибавляют 1-2 капли раствора меди сульфата и 2-3 капли раствора натрия гидроксида. Появляется фиолетовое окрашивание. Затем добавля-|
0 5-1 мл хлороформа и взбалтывают. Хлороформный Юпой "окрашивается в фиолетово-красный цвет.
Количественное опре