Медиаторы и модуляторы нервной системы. ВОпрос25
Из вышеизложенного понятно, какое значение в функциях нервной системы играют медиаторы. В ответ на приход нервного импульса к синапсу происходит выброс медиатора; молекулы медиатора соединяются (комплементарно - как «ключ к замку») с рецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к открыванию ионного канала или к активированию внутриклеточных реакций. Примеры синаптической передачи, рассмотренные выше, полностью соответствуют этой схеме. Вместе с тем благодаря исследованиям последних десятилетий эта довольно простая схема химической синаптической передачи значительно усложнилась. Появление иммунохимических методов позволило показать, что в одном синапсе могут сосуществовать несколько групп медиаторов, а не один, как это предполагали раньше. Например, в одном синаптическом окончании одновременно могут находиться синаптические пузырьки, содержащие ацетилхолин и норадреналин, которые довольно легко идентифицируются на электронных фотографиях (ацетилхолин содержится в прозрачных пузырьках диаметром около 50 нм, а норадреналин - в электронно-плотных диаметром до 200 нм). Кроме классических медиаторов, в синаптическом окончании могут находиться один или несколько ней-ропептидов. Количество веществ, содержащихся в синапсе, может доходить до 5-6 (своеобразный коктейль). Более того, медиаторная специфичность синапса может меняться в онтогенезе. Например, нейроны симпатических ганглиев, иннервирующие потовые железы у млекопитающих, исходно норадренергичны, но у взрослых животных становятся холинергичными.
В настоящее время при классификации медиаторных веществ принято выделять: первичные медиаторы, сопутствующие медиаторы, медиаторы-модуляторы и аллостерические медиаторы. Первичными медиаторами считают те, которые действуют непосредственно на рецепторы постсинаптической мембраны. Сопутствующие медиаторы и медиаторы-модуляторы могут запускать каскад ферментативных реакций, которые, например, фосфорилируют рецептор для первичного медиатора. Аллостерические медиаторы могут участвовать в кооперативных процессах взаимодействия с рецепторами первичного медиатора.
Долгое время за образец принимали синаптическую передачу по анатомическому адресу (принцип «точка - в точку»). Открытия последних десятилетий, особенно медиаторной функции нейропептидов, показали, что в нервной системе возможен принцип передачи и по химическому адресу. Другими словами, медиатор, выделяющийся из данного окончания, может действовать не только на «свою» постсинаптическую мембрану, но и за пределами данного синапса - на мембраны других нейронов, имеющих соответствующие рецепторы. Таким образом, физиологическая реакция обеспечивается не точным анатомическим контактом, а наличием соответствующего рецептора на клетке-мишени. Собственно этот принцип был давно известен в эндокринологии, а исследования последних лет нашли ему более широкое применение.
Все известные типы хеморецепторов на постсинаптической мембране разделяют на две группы. В одну группу входят рецепторы, в состав которых включен ионный канал, открывающийся при связывании молекул медиатора с «узнающим» центром. Рецепторы второй группы (метаботропные рецепторы) открывают ионный канал опосредованно (через цепочку биохимических реакций), в частности, посредством активации специальных внутриклеточных белков.
Одними из самых распространенных являются медиаторы, принадлежащие к группе биогенных аминов. Эта группа медиаторов достаточно надежно идентифицируется микрогистологическими методами. Известны две группы биогенных аминов: катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин) и индоламин (серотонин). Функции биогенных аминов в организме весьма многообразны: медиаторная, гормональная, регуляция эмбриогенеза.
Основным источником норадренергических аксонов являются нейроны голубого пятна и прилежащих участков среднего мозга (рис. 2.14). Аксоны этих нейронов широко распространяются в мозговом стволе, мозжечке, в больших полушариях. В продолговатом мозге крупное скопление норадренергических нейронов находится в вентролатеральном ядре ретикулярной формации. В промежуточном мозге (гипоталамусе) норадренергические нейроны наряду с дофаминергическими нейронами входят в состав гипоталамо-гипофизарной системы. Норадренергические нейроны в большом количестве содержатся в нервной периферической системе. Их тела лежат в симпатической цепочке и в некоторых интрамуральных ганглиях.
Дофаминергические нейроны у млекопитающих находятся преимущественно в среднем мозге (так называемая нигро-неостриарная система), а также в гипоталамической области. Дофаминовые цепи мозга млекопитающих хорошо изучены. Известны три главные цепи, все они состоят из однонейронной цепочки. Тела нейронов находятся в мозговом стволе и отсылают аксоны в другие области головного мозга (рис. 2.15).
Одна цепь очень проста. Тело нейрона находится в области гипоталамуса и отсылает короткий аксон в гипофиз. Этот путь входит в состав гипоталамо-гипофизарной системы и контролирует систему эндокринных желез.
Вторая дофаминовая система также хорошо изучена. Это черная субстанция, многие клетки которой содержат дофамин. Аксоны этих нейронов проецируются в полосатые тела. Эта система содержит примерно 3/4 дофамина головного мозга. Она имеет решающее значение в регулировании тонических движений. Дефицит дофамина в этой системе приводит к болезни Паркинсона. Известно, что при этом заболевании происходит гибель нейронов черной субстанции. Введение L-DOPA (предшественника дофамина) облегчает у больных некоторые симптомы заболевания.
Третья дофаминергическая система участвует в проявлении шизофрении и некоторых других психических заболеваний. Функции этой системы пока изучены недостаточно, хотя сами пути хорошо известны. Тела нейронов лежат в среднем мозге рядом с черной субстанцией. Они проецируют аксоны в вышележащие структуры мозга, мозговую кору и лимбическую систему, особенно к фронтальной коре, к септальной области и энторинальной коре. Энторинальная кора, в свою очередь, является главным источником проекций к гиппокампу.
Согласно дофаминовой гипотезе шизофрении, третья дофаминергическая система при этом заболевании сверхактивна. Эти представления возникли после открытия веществ, снимающих некоторые симптомы заболевания. Например, хлорпромазин и галоперидол имеют разную химическую природу, но они одинаково подавляют активность дофаминергической системы мозга и проявление некоторые симптомов шизофрении. У больных шизофренией, в течение года получавших эти препараты, появляются двигательные нарушения, получившие название tardive dyskinesia (повторяющиеся причудливые движения лицевой мускулатуры, включая мускулатуру рта, которые больной не может контролировать).
Серотонин почти одновременно открыли в качестве сывороточного сосудосуживающего фактора (1948) и энтерамина, секретируемого энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки кишечника. В 1951 г. было расшифровано химическое строение серотонина и он получил новое название - 5-гидрокситриптамин. В организме млекопитающих он образуется гидроксилированием аминокислоты триптофана с последующим декарбоксилированием. 90% серотонина образуется в организме энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки всего пищеварительного тракта. Внутриклеточный серотонин инактивируется моноаминоксидазой, содержащейся в митохондриях. Серотонин внеклеточного пространства окисляется перулоплазмином. Большая часть вырабатываемого серотонина связывается с кровяными пластинками и по кровяному руслу разносится по организму. Другая часть действует в качестве местного гормона, способствуя авторегулированию кишечной перистальтики, а также модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в кишечном тракте.
Серотонинергические нейроны широко распространены в центральной нервной системе (рис. 2.16). Они обнаруживаются в составе дорсального и медиального ядер шва продолговатого мозга, а также в среднем мозге и варолиевом мосту. Серотонинергические нейроны иннервируют обширные области мозга, включающие кору больших полушарий, гиппокамп, бледный шар, миндалину, область гипоталамуса. Интерес к серотонину был привлечен в связи с проблемой сна. При разрушении ядер шва животные страдали бессонницей. Сходный эффект оказывали вещества, истощающие хранилище серотонина в мозге.
Самая высокая концентрация серотонина обнаружена в эпифизе (pineal gland). Серотонин в эпифизе превращается в мелатонин, который участвует в пигментации кожи, а также влияет у многих животных на активность женских гонад. Содержание как серотонина, так и мелатонина в эпифизе контролируется циклом свет - темнота через нервную симпатическую систему.
Другую группу медиаторов ЦНС составляют аминокислоты. Уже давно известно, что нервная ткань с ее высоким уровнем метаболизма содержит значительные концентрации целого набора аминокислот (перечислены в порядке убывания): глутаминовой кислоты, глутамина, аспарагиновой кислоты, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Глутамат в нервной ткани образуется преимущественно из глюкозы. У млекопитающих больше всего глутамата содержится в конечном мозге и мозжечке, где его концентрация примерно в 2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном мозге. В спинном мозге глутамат распределен неравномерно: в задних рогах он находится в большей концентрации, чем в передних. Глутамат является одним из самых распространенных медиаторов в ЦНС.
Постсинаптические рецепторы к глутамату классифицируются в соответствии с аффинностью (сродством) к трем экзогенным агонистам - квисгулату, каинату и N-метил-D-аспартату (NMDA). Ионные каналы, активируемые квисгулатом и каинатом, подобны каналам, которые управляются никотиновыми рецепторами - они пропускают смесь катионов (Na + и. К +). Стимуляция NMDA-рецепторов имеет сложный характер активации: ионный ток, который переносится не только Na + и К + , но также Са ++ при открывании ионного канала рецептора, зависит от потенциала мембраны. Вольтзависимая природа этого канала определяется разной степенью его блокирования ионами Mg ++ с учетом уровня мембранного потенциала. При потенциале покоя порядка - 75 мВ ионы Mg ++ , которые преимущественно находятся в межклеточной среде, конкурируют с ионами Са ++ и Na + за соответствующие каналы мембраны (рис. 2.17). Вследствие того, что ион Mg ++ не может пройти через пору, канал блокируется всякий раз, как попадает туда ион Mg ++ . Это приводит к уменьшению времени открытого канала и проводимости мембраны. Если мембрану нейрона деполяризовать, то количество ионов Mg ++ , которые закрывают ионный канал, снижается и через канал беспрепятственно могут проходить ионы Са ++ , Na + и. К + . При редких стимуляциях (потенциал покоя изменяется мало) глутаматергического рецептораВПСП возникает преимущественно за счет активации квисгулатных и каинатных рецепторов; вклад NMDA-рецепторов незначителен. При длительной деполяризации мембраны (ритмическая стимуляция) магниевый блок удаляется, и NMDA-каналы начинают проводить ионы Са ++ , Na + и. К + . Ионы Са ++ через вторичные посредники могут потенцировать (усиливать) минПСП, что может привести, например, к длительному увеличению синаптической проводимости, сохраняющейся часами и даже сутками.
Из тормозных медиаторов ГАМК является самой распространенной в ЦНС. Она синтезируется из L-глутаминовой кислоты в одну стадию ферментом декарбоксилазой, наличие которой является лимитирующим фактором этого медиатора. Известно два типа ГАМК-рецепторов на постсинаптической мембране: ГАМКА (открывает каналы для ионов хлора) и ГАМКБ (открывает в зависимости от типа клетки каналы для. К + или Са ++). На рис. 2.18 показана схема ГАМК-рецептора. Интересно, что в его состав входит бензодиазипиновый рецептор, наличием которого объясняют действие так называемых малых (дневных) транквилизаторов (седуксена, тазепама и др.). Прекращение действия медиатора в ГАМК-синапсах происходит по принципу обратного всасывания (молекулы медиатора специальным механизмом поглощаются из синаптической щели в цитоплазму нейрона). Из антагонистов ГАМК хорошо известен бикукулин. Он хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер, оказывает сильное воздействие на организм даже в малых дозах, вызывая конвульсии и смерть. ГАМК обнаруживается в ряде нейронов мозжечка (в клетках Пуркинье, клетках Гольджи, корзинчатых клетках), гиппокампа (в корзинчатых клетках), в обонятельной луковице и черной субстанции.
Идентификация ГАМК-цепей мозга трудна, так как ГАМК - обычный участник метаболизма в ряде тканей организма. Метаболическая ГАМК не используется как медиатор, хотя в химическом отношении их молекулы одинаковы. ГАМК определяется по ферменту декарбоксилазы. Метод основан на получении у животных антител к декарбоксилазе (антитела экстрагируют, метят и вводят в мозг, где они связываются с декарбоксилазой).
Другим известным тормозным медиатором является глицин. Глицинергические нейроны находятся главным образом в спинном и продолговатом мозге. Считают, что эти клетки выполняют роль тормозных интернейронов.
Ацетилхолин - один из первых изученных медиаторов. Он чрезвычайно широко распространен в нервной периферической системе. Примером могут служить мотонейроны спинного мозга и нейроны ядер черепных нервов. Как правило, холинергические цепи в мозге определяют по присутствию фермента холинэстеразы. В головном мозге тела холинергических нейронов находятся в ядре перегородки, ядре диагонального пучка (Брока) и базальных ядрах. Нейроанатомы считают, что эти группы нейронов формируют фактически одну популяцию холинергических нейронов: ядро педнего мозга, nucleus basalis (оно расположено в базальной части переднего мозга) (рис. 2.19). Аксоны соответствующих нейронов проецируются к структурам переднего мозга, особенно в новую кору и гиппокамп. Здесь встречаются оба типа ацетилхолиновых рецепторов (мускариновые и никотиновые), хотя считается, что мускариновые рецепторы доминируют в более рострально распоженных мозговых структурах. По данным последних лет складывается впечатление, что ацетилхолиновая система играет большую роль в процессах, связанных с высшими интегративными функциями, которые требуют участия памяти. Например, показано, что в мозге больных, умерших от болезни Альцгеймера, наблюдается массивная утрата холинергических нейронов в nucleus basalis.
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота - является главным тормозным нейромедиатором в головном мозге, она причастна как к постсинаптического, так и к пресинаптического торможения. ГАМК образуется из глутамата под влиянием глутаматдекарбоксилазы и взаимодействует с двумя типами ГАМК-рецепторов постсинаптических мембран синапсов: а) при взаимодействии с ГАМКд-рецепторами увеличивается проницаемость ионных каналов мембраны для ионов СГ, что имеет место в клинической практике при применении барбитуратов; б) при взаимодействии с ГАМКВ-рецепторами увеличивается проницаемость ионных каналов для ионов К +. Глицин - тормозной нейромедиатор, выделяется преимущественно нейронами спинного мозга и ствола мозга. Он увеличивает проводимость ионных каналов постсинаптической мембраны для ионов СГ, что приводит к развитию гиперполяризации - ГПСП. Антагонистом глицина является стрихнин, введение которого приводит к мышечной гиперактивности и судом, что подтверждает важную роль постсинаптического торможения в нормальной функции центральной нервной системы. Столбнячный токсин тоже приводит к возникновению судорог. Действуя на белок синаптобревин мембран везикул, он блокирует экзоцитоз пресинаптического тормозного нейромедиатора, в результате чего возникает резкое возбуждение ЦНС.
Электрические синапсы
Межнейронных передача возбуждения может происходить также электрическим путем, то есть без участия медиаторов. Условием для этого является плотный контакт между двумя клетками шириной до 9 нм. Итак, натриевый ток от одной из них может проходить через открытые каналы другой мембраны. То есть источником постсинаптического тока второго нейрона является пресинаптическая мембрана первого. Процесс безмедиаторний; обеспечивается исключительно канальными белками (липидные мембраны для ионов непроницаемые). Именно такие межклеточные связи назван Нексус (щелевыми контактами). Они расположены строго друг против друга в мембранах двух нейронов - то есть на одной линии; диаметром крупные (до 1,5 нм в поперечнике), пропускающие даже для макромолекул массой до 1000 Состоят из субъединиц массой до 25000, их наличие обычная для ЦНС как позвоночных, так и беспозвоночных; присуща группам синхронно функционирующих клеток (в частности, найдены в мозжечке между клетками-зернами).
Большинство электрических синапсов является возбуждающими. Но при определенных морфологических характеристиках они могут быть тормозными. При двусторонности проведения некоторые из них имеют выпрямительный эффект, то есть проводят электрический ток значительно лучше пресинаптических структур к постсинаптических, чем в обратном направлении.
Проведение возбуждения через синапсы
Каждый нервный центр имеет свою морфологическую и функциональную специфику. Но в основе нейродинамики любого из них заложено ряд общих черт. Они связаны с механизмами передачи возбуждения в синапсах; с взаимодействием между нейронами, которые входят в состав этого центра; с генетически запрограммированными функциональными особенностями нейронов и связей между ними.
Особенности проведения возбуждения через синапсы такие.
1 Односторонность проведения возбуждения. В аксоне возбуждения проходит в обоих направлениях от места его возникновения, в нервном центре - только в одном направлении: от рецептора к эффектора (т.е. на уровне синапса от пресинаптической мембраны к постсинаптической), что объясняется структурно функциональной организацией синапса, а именно - отсутствием синаптических пузырьков с медиатором в постсинаптических нейронах, 2 Сннаптнчна задержка проведения возбуждения. возбуждение в нервном центре проводится с меньшей скоростью, чем в других частях рефлекторной дуги. Это связано с тем, что тратится на процессы выделения медиатора, с физико-химическими процессами, которые происходят в синапсе, с возникновением ВПСП и генерацией ПД. На все это в одном синапсе расходуется 0,5-1 мс. Такое явление получило название синаптической задержки проведения возбуждения. Чем сложнее рефлекторная дуга, тем больше синапсов и, соответственно, большая синаптическая задержка.
Сумма синаптических задержек в рефлекторной дуге получила название настоящего времени рефлекса. Время от начала действия раздражителя до появления рефлекторного ответа называется скрытым, или латентным периодом (ЛП) рефлекса. Продолжительность этого периода зависит от количества нейронов, а следовательно и синапсов, участвующих в рефлексе. Например, сухожильный коленный рефлекс, рефлекторная дуга которого моносинаптических, имеет ЛП 24 мс, зрительная или слуховая реакция - 200 мс.
В зависимости от того, возбуждающие или тормозные нейроны осуществляют синаптические контакты, сигнал может усиливаться или подавляться. Механизмы взаимодействия между возбуждающими и тормозными влияниями на нейроне лежат в основе их интегративной функции.
Таким механизмом взаимодействия является суммирование на нейроне возбуждающих воздействий - возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), или тормозных влияний - тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП), или одновременно возбуждающих (ВПСП) и тормозных (ГПСП).
3 Суммация нервных процессов - явление возникновения возбуждения при определенных условиях нанесения подпороговых раздражений. Суммирование описано И. М. Сеченова. Выделяют два вида суммации: временная суммация и пространственная суммация, (рис. 3.15).
Временная суммация - возникновение возбуждения на ряд подпороговых раздражений, последовательно поступают в клетку или центра от одного рецепторного поля (рис. 3.16). Частота стимулов должна быть такой,
РИС. 3.15. Суммация возбуждения. А - временная суммация. Б - пространственная суммация
РИС. 3.16.
чтобы интервал между ними был не более 15 мс, то есть короче продолжительность ВПСП. При таких условиях ВПСП на очередной стимул развивается до того, как завершится ВПСП на предыдущий стимул. ВПСП суммируются, их амплитуда растет и, наконец, при достижении критического уровня деполяризации, возникает ПД.
Пространственная суммация - возникновение возбуждения (ВПСП) при одновременном нанесении нескольких допороговых стимулов на разные участки рецепторного ПОЛЯ (рис. 3.17).
Если ВПСП возникают одновременно в нескольких синапсах нейрона (не менее 50), мембрана нейрона деполяризуется до критических значений и, как следствие, возникает ПД. Пространственная суммация процессов возбуждения (ВПСП) и торможения (ГПСП) обеспечивает интегративную функцию нейронов. Если преобладает торможение, информация не передается к следующему нейрона; если преобладает возбуждение - информация передается дальше к следующему нейрона благодаря генерации ПД на мембране аксона (рис. 3.18).
4 Трансформация ритма возбуждения - это несоответствие частоты ПД в афферентных и эфферентных звеньях рефлекторной дуги. Например, в ответ на одиночный стимул, приложенный
РИС. 3.17.
РИС. 3.18.
к афферентного нерва, центры по эфферентным волокнам посылают к рабочему органу целую серию импульсов один за другим. В другой ситуации при большой частоте стимуляции до эффектора поступает значительно меньше частота.
5 Последействие возбуждения - явление продолжение возбуждения в ЦНС после прекращения раздражения. Кратковременная последействие связана с большой продолжительностью ВПСП критического уровня. Длительное последействие обусловлена циркуляцией возбуждения замкнутыми нервными цепями. Такое явление называется реверберацией. Благодаря реверберации возбуждений (ПД) нервные центры постоянно находятся в состоянии тонуса. Развитие реверберации на уровне целостного организма важен при организации памяти.
6 Постгетанична потенциация - явление появления или усиления ответа на отдельные тестирующие сенсорные стимулы в течение некоторого времени после предыдущего слабого частого (100-200 НМЛ / с) ритмического раздражения. Потенциация обусловлена процессами а уровне пресинаптической мембраны и выражается увеличением выделения медиатора. Это явление имеет гомосинаптичну природу, то есть возникает в том случае, когда ритмичное раздражение и тестирующий импульс поступают к нейрону по одним и тем же афферентных волокнах. В основу потенциации положено, прежде всего, рост поступления Ca2f через пресинаптической мембраны. Это явление прогрессивно растет с каждым импульсом. И когда количество Са 2+ становится больше, чем способность митохондрий и эндоплазматического ретикулума их абсорбировать, наступает пролонгированное освобождение медиатора в синапс. Следовательно, имеет место мобилизация готовности к выделению медиатора большим количеством везикул и как следствие - увеличение количества квантов медиатора на постсинаптической мембране. По современным данным, в генезисе посттетанического потенциации большую роль играет секреция эндогенных нейропептидов, особенно при переходе кратковременной потенциации в долговременную. Среди них находятся нейромодуляторы, действующих как на пресинаптическую, так и на постсинаптической мембране. Стимуляторами является соматостатин, фактор роста, а ингибиторами - интерлейкин, тиролиберин, мелатонин. Значимые также арахидоновая кислота, NO. Потенциация имеет значение при организации памяти. Благодаря усиливающим цепям организуется обучение.
7 Утомляемость нервных центров. При длительном повторном выполнении того же рефлекса через некоторое время наступает состояние уменьшения силы рефлекторной реакции и даже полное ее подавления, то есть наступает усталость. Усталость в первую очередь развивается в нервном центре. Она связана с нарушением передачи в синапсах, истощением ресурсов медиатора в пресинаптических везикулах, снижением чувствительности рецепторов субсинаптичнои мембраны к медиаторам, а также ослаблением действия ферментных систем. Одной из причин является "" привыкания "" постсинаптической мембраны к действию медиатора - габитуация.
Некоторые химические вещества специфически влияют на соответствующие нервные центры, что связано со структурами этих химических веществ, которые могут быть родственными с соответствующими медиаторами нервных центров.
Среди них:
1 наркотизуючи - такие, используемых в хирургической практике для наркоза (хлорэтил, кетамин, барбитураты и др.);
2 транквилизаторы - успокаивающие средства (реланиум, аминазин, триоксазин, амизил, оксилидин, среди растительных препаратов - настой пустырника, пиона и др.);
3 нейротропные вещества избирательного действия (лобелин, цититон - возбудители дыхательного центра; апоморфин - возбудитель центра рвоты; мескалин - зрительный галлюциноген и др.).
По химическому строению медиаторы являются неоднородной группой. В нее входят эфир холина (ацетилхолин); группа моноаминов, включающая катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин); индолы (серотонин) и имидазолы (гистамин); кислые (глутамат и аспартат) и основные (ГАМК и глицин) аминокислоты; пурины (аденозин, АТФ) и пептиды (энкефалины, эндорфины, вещество Р). К этой же группе примыкают вещества, которые не могут быть классифицированы как истинные нейромедиаторы - стероиды, эйкозаноиды и ряд АФК, прежде всего N0.
Для решения вопроса о нейромедиаторной природе какого-либо соединения используется ряд критериев. Основные из них изложены ниже.
- Вещество должно накапливаться в пресинаптических окончаниях, высвобождаться в ответ на приходящий импульс. Пресинаптическая область должна содержать систему синтеза этого вещества, а постсинаптическая зона - обнаруживать специфический рецептор для данного соединения.
- При стимуляции пресинаптической области должно происходить Са-зависимое выделение (путем экзоцитоза) этого соединения в межсинаптическую щель, пропорциональное силе стимула.
- Обязательная идентичность эффектов эндогенного нейромедиатора и предполагаемого медиатора при его аппликации на клетку-мишень и возможность фармакологического блокирования эффектов предполагаемого медиатора.
- Наличие системы обратного захвата предполагаемого медиатора в пресинаптические терминали и/или в соседние астроглиальные клетки. Возможны случаи, когда обратному захвату подвергается не сам медиатор, а продукт его расщепления (например, холин после расщепления ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой).
Влияние лекарственных препаратов на различные этапы медиаторной функции в синаптической передаче
|
Модифицирующее влияние |
Результат |
|
|
Синтез |
Добавка предшественника |
↓ |
|
Накопление |
Торможение захвата в везикулы Торможение связывания в везикулах |
|
|
Выделение |
Стимуляция тормозных ауторецепторов Блокада ауторецепторов |
↓ |
|
Действие |
Эффекты агонистов на рецепторы |
|
|
на рецепторы |
Блокада постсинаптических рецепторов |
|
|
Разрушение |
Блокада обратного захвата нейронами и/или глией |
|
|
Торможение разрушения в синаптической щели |
Применение различных методов тестирования медиаторной функции, в том числе и самых современных (иммуногистохимических, рекомбинантных ДНК и др.), затруднено из-за ограниченной доступности большинства индивидуальных синапсов, а также из-за ограниченности набора средств направленного фармакологического воздействия.
Попытка дать определение понятия «медиаторы» наталкивается на ряд трудностей, поскольку в последние десятилетия значительно расширился список веществ, которые выполняют в нервной системе ту же сигнальную функцию, что и классические медиаторы, но отличаются от них по химической природе, путям синтеза, рецепторам. Прежде всего, сказанное относится к обширной группе нейропептидов, а также к АФК, и в первую очередь к оксиду азота (нитроксиду, N0), для которого медиаторные свойства описаны достаточно хорошо. В отличие от «классических» медиаторов, нейропептиды, как правило, имеют больший размер, синтезируются с невысокой скоростью, накапливаются в небольших концентрациях и связываются с рецепторами, обладающими низким специфическим сродством, кроме того, они не имеют механизмов обратного захвата пресинаптической терминалью. Продолжительность эффекта нейропептидов и медиаторов также значительно различается. Что касается нитроксида, то, несмотря на его участие в межклеточном взаимодействии, по ряду критериев он может быть отнесен скорее не к медиаторам, а ко вторичным посредникам.
Первоначально считалось, что нервное окончание может содержать только один медиатор. К настоящему времени показана возможность наличия в терминали нескольких медиаторов, высвобождающихся совместно в ответ на импульс и воздействующих на одну клетку-мишень - сопутствующие (сосуществующие) медиаторы (комедиаторы, котрансмиттеры). При этом происходит накопление разных медиаторов в одной пресинаптической области, но в разных везикулах. Примером комедиаторов могут служить классические медиаторы и нейропептиды, которые различаются местом синтеза и, как правило, локализуются в одном окончании. Высвобождение комедиаторов происходит в ответ на серию возбуждающих потенциалов определенной частоты.
В современной нейрохимии кроме нейромедиаторов выделяют вещества, модулирующие их эффекты, - нейромодуляторы. Их действие носит тонический характер и более продолжительно во времени, чем действие медиаторов. Эти вещества могут иметь не только нейрональное (синаптическое), но и глиальное происхождение и не обязательно опосредоваться нервными импульсами. В отличие от нейромедиатора модулятор действует не только на постсинаптическую мембрану, но и на другие части нейрона, в том числе и внутриклеточно.
Различают пре- и постсинаптическую модуляцию. Понятие «нейромодулятор» является более широким, чем понятие «нейромедиатор». В ряде случаев медиатор может являться и модулятором. Например, норадреналин, высвобождающийся из симпатического нервного окончания, действует как нейромедиатор на а1-рецепторы, но как нейромодулятор - на а2-адренорецепторы; в последнем случае он опосредует торможение последующей секреции норадреналина.
Вещества, осуществляющие медиаторные функции, различаются не только по химическому строению, но и по тому, в каких компартментах нервной клетки происходит их синтез. Классические низкомолекулярные медиаторы синтезируются в аксонной терминали и включаются в маленькие синаптические пузырьки (50 нм в диаметре) для хранения и высвобождения. N0 также синтезируется в терминали, но, поскольку не может быть упакован в пузыръки, то сразу же диффундирует из нервного окончания и оказывает воздействие на мишени. Пептидные нейромедиаторы синтезируются в центральной части нейрона (перикарионе), упаковываются в большие везикулы с плотным центром (100-200 нм в диаметре) и транспортируются с помощью аксонального тока к нервным окончаниям.
Ацетилхолин и катехоламины синтезируются из циркулирующих в крови предшественников, тогда как аминокислотные медиаторы и пептиды в конечном счете образуются из глюкозы. Как известно, нейроны (как и другие клетки организма высших животных и человека) не могут синтезировать триптофан. Поэтому первым шагом, ведущим к началу синтеза серотонина, является облегченный транспорт триптофана из крови в мозг. Эта аминокислота, как и другие нейтральные аминокислоты (фенилаланин, лейцин и метионин), транспортируется из крови в мозг специальными переносчиками, относящимися к семейству переносчиков монокарбоновых кислот. Таким образом, одним из важных факторов, определяющих уровень серотонина в серотонинергических нейронах, является относительное по сравнению с другими нейтральными аминокислотами количество триптофана в пище. Например, добровольцы, которых кормили пищей с низким содержанием белка в течение одного дня, а затем давали смесь аминокислот, не содержавшую триптофана, демонстрировали агрессивное поведение и изменение цикла «сон-бодрствование», что связано со снижением уровня серотонина в мозге.
Медиатор (лат. mediator - посредник) - химическое вещество, с помощью которого сигнал передается от одной клетки к другой. В головном мозге к настоящему времени обнаружено около 30 БАВ (табл. 5).
Таблица 5. Основные медиаторы и нейропептиды ЦНС: место синтеза и физиологические эффекты
| Вещество | Синтез и транспорт | Физиологическое действие |
| Норадреналин (возбуждающий медиатор) | Ствол мозга, гипоталамус, ретикулярная формация, лимбическая система, симпатический отдел ВНС | Регуляция настроения, эмоциональные реакции, поддержание бодрствования, формирование сна, сновидений |
| Дофамин (допамин) (возбуждающий, может оказывать тормозное действие) | Средний мозг, черная субстанция, лимбичесая система | Формирование чувства удовольствия, регуляция эмоциональных реакций, поддержание бодрствования |
| Влияние на полосатое тело (бледный шар, скорлупа) базальных ганглиев | Участе в регуляции сложных движений | |
| Серотонин (возбуждающий и тормозной медиатор) | Спинной мозг, ствол мозга (ядро шва), головной мозг, гипоталаму, таламус | Терморегуляция, формирование болевых ощущений, сенсорное восприятие, засыпание |
| Ацетилхолин (возбуждающий медиатор) | Спинной и голвной мозг, ВНС | Возбуждающие влияние на эффекторы |
| ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) тормозной медиатор | Спинной и головной мозг | Сон, торможение в ЦНС |
| Глицин (тормозной медиатор) | Спинной и головной мозг | Торможение в ЦНС |
| Ангиотензин II | Ствол мозга, гипоталамус | Повышение давления, торможение синтеза катехоламинов, стимуляция синтеза гормонов, информирует ЦНС об осмотическом давлении крови |
| Олигопептиды: | Лимбическая система, гипофиз, гипоталамус | Эмоциональные реакции, настроение, половое поведение |
| 1.Веществ Р | Передача болевого возбуждения от периферии в ЦНС, формирование болевых ощущений | |
| 2.Энкефалины, эдорфины | Антиболевые (обезболивающие) рекции головного мозга | |
| 3.Пептид, вызывающий дельта-сон | Повышение устойчивости к стрессу, сон | |
| 4.Гастрин | Информирует мозг о пищевой потребности | |
| Простогландины | Кора больших полушарий, мозжечок | Формирование болевых ощущений, повышение свертываемости крови; регуляциятонуса гладких мышц; усиление физиологическог эффекта медиаторов и гормонов |
| Моноспецифические белки | Различные отделы головного мозга | Влияние на процессы обучения, память, биоэлектрическую активность и химическую чувствительность нервных клеток |
Вещество, из которого образуется медиатор (предшественник медиатора), попадает в сому или аксон из крови и ликвора, в результате биохимических реакций под действием ферментов превращается в соответствующий медиатор, затем транспортируется в синаптические везикулы. Медиатор может синтезироваться в теле нейрона или его окончании. При передаче сигнала с нервного окончания на другую клетку медиатор высвобождается в синаптическую щель и действует на рецептор постсинаптической мембраны. Как отмечалось выше, по механизму реагирования на медиатор все эффекторные рецепторы подразделяют на ионотропные и метаботропные. Большинство ионотропных и метаботропных рецепторов связано с G-белками (ГТФ-связывающие белки).
При действии медиатора на ионотропные рецепторы открываются ионные каналы непосредственно с помощью G-белка, и вследствие движения ионов в клетку или из клетки формируются ВПСП или ТПСП. Ионотропные рецепторы называют также рецепторами быстрого ответа (например, N-холинорецептор, ГАМК 1 -, глицино-, 5-НТ 3 (S 3)- серотонинорецепторы).
При действии медиатора на метаботропные рецепторы ионные каналы активируются через G-белок с помощью вторых посредников . Далее формируются ВПСП, ПД, ТПСП (электрофизиологические явления), с помощью которых запускаются биохимические (метаболические) процессы; при этом возбудимость нейрона и амплитуда ВПСП могут быть повышенными в течение секунд, минут, часов и даже дней. Вторые посредники могут также изменять активность ионных каналов.
Амины (дофамин, норадреналин, серотонин, гистамин ) встречаются в разных отделах ЦНС, в значительных количествах - в нейронах ствола мозга. Амины обеспечивают возникновение процессов возбуждения и торможения, например, в промежуточном мозге, в черной субстанции, в лимбической системе, в полосатом теле.
Серотонин является возбуждающим и тормозным медиатором в нейронах ствола мозга, тормозным - в коре большого мозга. Известно семь типов серотонинорецепторов (5-НТ, Б-рецепторы), большинство из них метаботропные (вторые посредники - цАМ Ф и ИФ 3 /ДАГ). Ионотропным является S 3 -рецептор (имеется, в частности, в ганглиях ВНС). Серотонин содержится главным образом в структурах, имеющих отношение к регуляции вегетативных функций. Особенно много его в ядрах шва (ЯШ), лимбической системе. Аксоны этих нейронов проходят в бульбоспинальных путях и оканчиваются на нейронах различных сегментов спинного мозга. Здесь они контактируют с клетками преганглионарных симпатических нейронов и со вставочными нейронами желатинозной субстанции. Полагают, что часть этих симпатических нейронов (а может быть, и все) являются серотонинергическими нейронами ВНС. Их аксоны, согласно последним данным, идут к органам ЖКТ и оказывают мощное стимулирующее влияние на его моторику. Повышение уровня серотонина и норадреналина в нейронах ЦНС типично для маниакальных состояний, снижение - для депрессивных.
Норадреналин является возбуждающим медиатором в гипоталамусе, в ядрах эпиталамуса, тормозным - в клетках Пуркинье мозжечка. В ретикулярной формации (РФ) ствола мозга и гипоталамусе обнаружены α- и β-адренорецепторы. Норадренергические нейроны сконцентрированы в области голубого пятна (средний мозг), где их насчитывается всего несколько сотен, но ответвления их аксонов встречаются по всей ЦНС.
Дофамин является медиатором нейронов среднего мозга, гипоталамуса. Дофаминорецепторы подразделяют на Д 1 - и Д 2 -подтипы. Д 1 -рецепторы локализуются на клетках полосатого тела, действуют посредством дофаминчувствительной аденилатциклазы, как и Д 2 -рецепторы. Последние обнаружены в гипофизе.
При действии на них дофамина угнетаются синтез и секреция пролактина, окситоцина, меланоцитстимулирующего гормона, эндорфина. Д 2 -рецепторы найдены на нейронах полосатого тела, где их функция пока не очень ясна. Содержание дофамина в нейронах ЦНС повышено при шизофрении и снижено при паркинсонизме.
Гистамин реализует свое влияние с помощью вторых посредников (цАМФ и ИФ 3 /ДАГ). В значительной концентрации обнаружен в гипофизе и срединном возвышении гипоталамуса - здесь же локализовано основное количество гистаминергических нейронов. В остальных отделах ЦНС уровень гистамина очень низок. Медиаторная роль гистамина изучена мало. Выделяют Н 1 -, Н 2 - и Н 3 -гистаминорецепторы. Н 1 -рецепторы имеются в гипоталамусе и участвуют в регуляции потребления пищи, в терморегуляции, секреции пролактина и антидиуретического гормона (АДГ). Н 2 -рецепторы обнаружены на глиальных клетках.
Ацетилхолин встречается в коре большого мозга, в спинном мозге. Известен в основном как возбуждающий медиатор; в частности, является медиатором α-мотонейронов спинного мозга, иннервирующих скелетную мускулатуру. С помощью ацетилхолина α-мотонейроны по коллатералям своих аксонов передают возбуждающее влияние на тормозные клетки Реншоу; ацетилхолин имеется в РФ ствола мозга, в гипоталамусе. Обнаружены М- и N-холинорецепторы. Установлено семь типов М-холинорецепторов; основными являются и М 1 - и М 2 -рецепторы. М 1 -холинорецепторы локализуются на нейронах гиппокампа, полосатого тела, коры большого мозга, М 2 -холинорецепторы - на клетках мозжечка, ствола мозга. N -холинорецепторы довольно плотно расположены в области гипоталамуса и покрышки. Эти рецепторы изучены достаточно хорошо, они выделены с помощью α-бунгаротоксина (основной компонент яда ленточного крайта) и α-нейротоксина, содержащегося в яде кобры. При взаимодействии ацетилхолина с N-холинорецепторным белком последний изменяет свою конформацию, в результате чего открывается ионный канал. При взаимодействии ацетилхолина с М-холинорецептором активация ионных каналов (К + , Са 2+) осуществляется с помощью вторых внутриклеточных посредников (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат - для М 2 -рецептора; ИФ 3 /ДАГ - для М 1 рецептора).
Ацетилхолин активирует и тормозные нейроны с помощью М-холинорецепторов в глубоких слоях коры большого мозга, в стволе мозга, хвостатом ядре.
Аминокислоты. Глицин и γ-аминомасляная кислота (ГАМК) являются тормозными медиаторами в синапсах ЦНС и действуют на соответствующие рецепторы, глицин - в основном, в спинном мозге, ГАМК - в коре большого мозга, мозжечке, стволе мозга, спинном мозге. Передают возбуждающие влияния и действуют на соответствующие возбуждающие рецепторы α-глутамат и α-аспартат. Рецепторы глутаминовой и аспарагиновой аминокислот имеются на клетках спинного мозга, мозжечка, таламуса, гиппокампа, коры большого мозга. Глутамат - это основной возбуждающий медиатор ЦНС (75% возбуждающих синапсов мозга). Глутамат реализует свое влияние посредством метаботропных (связанных с активацией цАМФ и ИФ3/ДАГ) и ионотропных (связанных с К + -, Са 2+ -, Na + -ионным и каналами рецепторов).
Полипептиды встречаются в синапсах различных отделов ЦНС.
Энкефалины и эндорфины - опиоидные медиаторы нейронов, блокирующих, например, болевую импульсацию. Реализуют свое влияние посредством соответствующих опиатных рецепторов, которые особенно плотно располагаются на клетках лимбической системы; много их также на клетках черной субстанции, ядрах промежуточного мозга и солитарного тракта, имеются и на клетках голубого пятна, спинного мозга. Их лигандами являются (β-эндорфин, динорфин, лей- и метэнкефалины. Различные опиатные рецепторы обозначаются буквами греческого алфавита: α, ε, κ, μ, χ.
Вещество Р является медиатором нейронов, передающих сигналы боли. Особенно много этого полипептида содержится в дорсальных корешках спинного мозга. Это позволило предположить, что вещество Р может быть медиатором чувствительных нервных клеток в области их переключения на вставочные нейроны. Большое количество вещества Р содержится в гипоталамической области. Различают два вида рецепторов вещества Р: рецепторы типа 8Р-Е (Р 1 , расположенные на нейронах коры большого мозга, и рецепторы типа 8Р-Р (Р 2), расположенные на нейронах мозговой перегородки.
Вазоинтестинальный пептид (ВИП), соматостатин, холецистокинин (ХЦК) также выполняют медиаторную функцию. ВИП-рецепторы и рецепторы к соматостатину выявлены на нейронах головного мозга. Рецепторы к ХЦК обнаружены на клетках коры большого мозга, хвостатого ядра, обонятельных луковиц. Действие ХЦК на рецепторы повышает проницаемость мембран для Са 2+ посредством активации аденилатциклазной системы.
Ангиотензин участвует в передаче информации о потребности организма в воде. Рецепторы к ангиотензину обнаружены на нейронах коры большого мозга, среднего и промежуточного мозга. Связывание ангиотензина с рецепторами вызывает увеличение проницаемости клеточных мембран для Са 2+ . Эта реакция обусловлена процессами фосфорилирования мембранных белков вследствие активации аденилатциклазной системы и изменением синтеза простагландинов.
Люлиберин участвует в формировании половой потребности.
Пурины (АТФ, аденозин, АДФ) выполняют в основном моделирующую функцию. В частности, АТФ в спинном мозге выделяется вместе с ГАМК. Рецепторы к АТФ весьма разнообразны: Одни из них ионотропные, другие - метаботропные. АТФ и аденозин ограничивают перевозбуждение ЦНС и участвуют в формировании болевых ощущений.
Гипоталамические нейрогормоны, регулирующие функцию гипофиза, также выполняют медиаторную роль.
Физиологические эффекты действия некоторых медиаторов головного мозга. Дофамин участвует в формировании чувства удовольствия, в регуляции эмоциональных реакций, поддержании бодрствования. Дофамин полосатого тела регулирует сложные мышечные движения. Норадреналин регулирует настроение, эмоциональные реакции, обеспечивает поддержание бодрствования, участвует в механизмах формирования некоторых фаз сна, сновидений. Серотонин ускоряет процессы обучения, формирование болевых ощущений, сенсорное восприятие, засыпание. Эндорфины, энкефалины, пептид , дают антиболевые эффекты, повышают устойчивость к стрессу, способствуют сну. Простагландины вызывают повышение свертываемости крови, изменение тонуса гладких мышц, усиливают физиологические эффекты медиаторов и гормонов. Олигопептиды - медиаторы настроения, полового поведения, передачи ноцицептивного возбуждения от периферии к ЦНС, формирования болевых ощущений.
В последние годы получены факты, вызвавшие необходимость внесения коррективов в известный принцип Дейла. Так, согласно принципу Дейла, один нейрон синтезирует и использует один и тот же медиатор во всех разветвлениях своего аксона («один нейрон - один медиатор»). Однако выяснилось, что, кроме основного медиатора, в окончаниях аксона могут выделяться и другие, сопутствующие медиаторы (комедиаторы), играющие модулирующую роль или более медленно действующие. Кроме того, в тормозных нейронах в спинном мозге в большинстве случаев имеется два быстродействующих типичных медиатора в одном тормозном нейроне - ГАМК и глицин.
Таким образом, нейроны ЦНС возбуждаются или тормозятся, в основном, под влиянием специфических медиаторов.
Эффект действия медиатора зависит в основном от свойств ионных каналов постсинаптической мембраны и вторых посредников. Это явление особенно ярко демонстрируется при сравнении эффектов отдельных медиаторов в ЦНС и в периферических синапсах организма. Ацетилхолин, например, в коре мозга при микроаппликациях на разные нейроны может вызывать возбуждение и торможение, в синапсах сердца - только торможение, в синапсах гладкой мускулатуры ЖКТ - только возбуждение. Катехоламины тормозят сокращения желудка и кишечника, но стимулируют сердечную деятельность. Глутамат является только возбуждающим медиатором ЦНС.
Медиаторы (от лат. mediator - посредник) - вещества, при посредстве которых осуществляется передача возбуждения с нерва на органы и с одного нейрона на другой.
Систематические исследования химических посредников нервного влияния (нервных импульсов) начались с классических опытов Леви (О. Loewi).
Последующие исследования подтвердили результаты опытов Леви на сердце и показали, что не только в сердце, но и в других органах парасимпатические нервы осуществляют свое влияние через посредство медиатора ацетилхолина (см.), а симпатические - медиатора норадреналина. Далее было установлено, что соматическая нервная система передает свои импульсы скелетной мускулатуре при участии медиатора ацетилхолина.
При посредстве медиаторов осуществляется также передача нервных импульсов с одного нейрона на другой в периферических ганглиях и ЦНС
Дейл (Н. Dale), основываясь на химической природе медиатора, делит нервную систему на холинергическую (с медиатором ацетилхолином) и адренергическую (с медиатором норадреналином). К холинергическим относятся постганглионарные парасимпатические нервы, преганглионарные парасимпатические и симпатические нервы и двигательные нервы скелетной мускулатуры; к адренергическим - большая часть постганглионарных симпатических нервов. Симпатические сосудорасширяющие нервы и нервы потовых желез, по-видимому, принадлежат к холинергическим. В ЦНС обнаружены как холинергические, так и адренергические нейроны.
Продолжают интенсивно изучаться вопросы: ограничивается ли нервная система в своей деятельности только двумя химическими посредниками - ацетилхолином и норадреналином; какими медиаторами обусловлено развитие процесса торможения. В отношении периферической части симпатической нервной системы имеются данные, что тормозное влияние на деятельность органов осуществляется посредством адреналина (см.), а стимулирующее - норадреналина. Флори (Е. Florey) извлек из ЦНС млекопитающих тормозящее вещество, названное им фактор J, которое, возможно, содержит тормозной медиатор. Фактор J обнаружен в сером веществе головного мозга, в центрах, связанных с корреляцией и интеграцией двигательных функций. Он идентичен аминогидроксимасляной кислоте. При приложении фактора J к спинному мозгу развивается торможение рефлекторных реакций, особенно блокируются сухожильные рефлексы.
В некоторых синапсах у беспозвоночных роль тормозящего медиатора играет гамма-аминомасляная кислота.
Некоторые авторы стремятся приписать медиаторную функцию серотонину. Концентрация серотонина высока в гипоталамусе, среднем мозге и в сером веществе спинного мозга, ниже-в больших полушариях, мозжечке, дорсальных и вентральных корешках. Распределение серотонина в нервной системе совпадает с распространением норадреналина и адреналина.
Однако присутствие серотонина в частях нервной системы, лишенных нервных клеток, заставляет предполагать, что это вещество не имеет отношения к медиаторной функции.
Медиаторы синтезируются в основном в теле неврона, хотя многие авторы признают возможность дополнительного синтеза медиаторов и в аксональных окончаниях. Синтезируемый в теле нервной клетки медиатор транспортируется по аксону к его окончаниям, где медиатор выполняет свою основную функцию передачи возбуждения на эффекторный орган. Вместе с медиатором по аксону транспортируются и ферменты, обеспечивающие его синтез (например, холинацетилаза, синтезирующая ацетилхолин). Освобождаясь в пресинаптических нервных окончаниях, медиатор диффундирует через синаптическое пространство к постсинаптической мембране, на поверхности которой он соединяется со специфической хеморецептивной субстанцией, что и оказывает либо возбуждающее (деполяризующее), либо тормозящее (гиперполяризующее) действие на мембрану постсинаптической клетки (см. Синапс). Здесь же медиатор разрушается под влиянием соответствующих ферментов. Ацетилхолин расщепляется холинэстеразой, норадреналин и адреналин - главным образом моноаминоксидазой.
Таким образом, эти ферменты регулируют время действия медиатора и степень его распространения к соседним структурам.
См. также Возбуждение, Нейрогуморальная регуляция.