Условия подготовки к анализам:

Строго натощак

Диагностика нарушения обмена пуринов и пиримидинов в крови

Пурины и пиримидины являются абсолютно незаменимыми компонентами клеток: они необходимы для синтеза ДНК и РНК, запасания и транспорта энергии, формирования коэнзимов и метаболитов синтеза фосфолипидов и углеводов, а также передачи сигнала в клетку и его преобразования. Учитывая такие разнообразные функции пуринов и пиримидинов, становится ясным, почему нарушения их обмена приводят к одновременному поражению сразу нескольких систем органов. Чаще эти нарушения обусловлены недостаточностью ферментов, необходимых для нормального метаболизма пуринов и пиримидинов, носят врожденный характер и проявляются в младенческом или раннем детском возрасте, хотя некоторые из них манифестируют уже во взрослом возрасте. На сегодняшний день известно около 30 таких нарушений, 17 из которых приводят к заболеваниям.

Несмотря на то что существуют некоторые закономерности в клинической картине этих врожденных болезней (например, частое поражение нервной системы и задержка умственного развития при нарушении обмена пиримидинов), клиническая картина многих из этих нарушений не имеет каких-либо специфических признаков. Все эти болезни могут быть очень похожи друг на друга. В связи с этим диагностировать эти заболевания, а тем более различить их между собой на основании только лишь симптомов невозможно. С другой стороны, своевременная диагностика этих заболеваний очень важна, так как она позволяет провести генетическое консультирование и в некоторых случаях начать терапию, которая может полностью избавить пациента от симптомов. Основным и единственным методом окончательной диагностики нарушений метаболизма пуринов и пиримидинов является лабораторный метод, в ходе которого одновременно исследуют пурины и пиримидины и все их метаболиты, известные на данный момент и значимые в клиническом плане.

В комплексное исследование входят следующие компоненты:

Метаболизм пиримидинов

1. Метаболит синтеза пиримидинов - оротовая кислота. Дефект: наследственная оротовая ацидурия.

2. Пиримидиновые азотистые основания: цитозин, урацил (и его производное гидроксиметилурацил) и тимин. Дефект: наследственная тиминурацилурия.

3. Пиримидиновые нуклеозиды: цитизин, уридин (и его производное дезоксиуридин) и тимидин.

4. Метаболиты распада пиримидинов: дигидроурацил, уреидопропионовая кислота и β-аланин. Дефект: наследственный дефицит β-уреидопропионазы.

Метаболизм пуринов

1. Пуриновые азотистые основания: гуанин и аденин.

2. Пуриновые нуклеозиды: гуанозин (и его производное дезоксигуанозин), аденозин (и его производное дезоксиаденозин) и инозин. Дефект: первичный иммунодефицит (недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы).

3. Метаболиты распада пуринов: ксантин и мочевая кислота. Дефект: синдром Леша - Нихана, тяжелый комбинированный иммунодефицит (недостаточность аденозиндезаминазы), ксантинурия.

В настоящий момент не существует более или менее четких указаний относительно того, в каких группах пациентов следует проводить исследование на пурины/пиримидины и их метаболиты. Учитывая разнообразную клиническую картину этих заболеваний, назначить этот анализ может практически любой специалист.

Ежегодно обнаруживают новые нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов. В это комплексное исследование включены основные метаболиты, хотя все же не все. Поэтому нормальный результат этого исследования не может однозначно исключить наличие какого-либо заболевания из этой группы.

В некоторых случаях комплексный лабораторный анализ выявляет нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов, которые, однако, никак не проявляются и клинического значения не имеют.

Следует отметить, что при обследовании пациента с подозрением на нарушение метаболизма пуринов и пиримидинов в большинстве случаев требуются дополнительные лабораторные тесты, с помощью которых удается оценить степень тяжести повреждения органов и тканей.

Введение

Гетероциклические азотистые основания – пурины и пиримидины - являются исходными структурными элементами молекул нуклеозидов и нуклеотидов. Нуклеотиды принимают участие во множестве биохимических процессов. Наиболее известна роль пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в качестве мономеров-предшественников при биосинтезе РНК и ДНК. Рибонуклеотиды выполняют в организме целый ряд важных функций: являются универсальными источниками энергии (например, АТФ), регуляторными сигналами, входят в состав коферментов (ФАД, НАД, НАДФ), служат переносчиками метильных групп (S-аденозилметионин), являются макроэргическими посредниками в углеводном обмене и в синтезе липидов. Обмен пуринов и пиримидинов в организме состоит из трех основных путей – синтеза, катаболизма и взаимопревращений нуклеозидов и нуклеотидов. Генетически обусловленные дефекты ферментов, принимающих участие в этих процессах, могут приводить к развитию заболеваний.

Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов - группа генетически обусловленных нарушений метаболизма, до сих пор мало изучавшаяся в Российской Федерации, несмотря на то, что некоторые заболевания поддаются лечению. Во многом причиной тому служили трудности биохимической лабораторной диагностики этих заболеваний. С внедрением в клиническую практику метода высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС) стала возможной диагностика большинства наследственных нарушений обмена.

Клиническая симптоматика наследственной патологии пуринового и пиримидинового обмена широко варьирует по степени тяжести даже среди родственников из одной семьи. Наиболее часто при данном нарушении метаболизма страдают центральная нервная система, почки и система крови (Simmonds H.A. et al., 1997). Основным биохимическим признаком этих заболеваний является изменение содержания пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований, нуклеозидов и их производных в биологических жидкостях (Hartmann S. etal., 2006) и в лизатах клеток.

Клинические проявления нарушения обмена пуринов и пиримидинов и общие представления о патогенезе этих заболеваний

Начальные симптомы этих болезней могут манифестировать в различном возрасте - от первых дней жизни до взрослого периода. Преобладание в клинической картине признаков поражения той или иной системы организма позволяет выделить среди наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов группы заболеваний в соответствии с ведущим симптомокомплексом (Таблица 1).

Таблица 1. Основные клинические проявления, тип наследования, сроки манифестации и частота наследственных заболеваний, обусловленных нарушением обмена пуринов и пиримидинов.

Заболевание	Тип наследования	Сроки манифестации	Основные клинические проявления	Частота встречаемости/ распространенность
1. Болезни с преимущественным поражением ЦНС
	АР	Период новорож-денности - ранний детский возраст	Задержка/отставание психоречевого и/или двигательного развития; непостоянные признаки: эпилепсия и/или аутизм	5: 2 000 детей с недифференцированной патологией ЦНС (Sebesta I., Krijt J.)
	Предположительно АР			Не установлена
	АР			Не установлена
Дигидропиримидинурия (Дефицит дигидропиримидиназы)	АР			1: 10 000 в Японии (SumiS., ImaedaM.)
Дефицит β-уреидопропионазы	АР			Не установлена
2. Сочетание поражения почек и тяжелого поражения ЦНС
	Х-сцепленный	С 3-4 месяцев до 1 года	Дистоническая форма детского церебрального паралича в сочетании с аутоагрессией и уратной нефропатией	1: 235 000 – 1: 380 живорожденных (Torres R.J., Puig J.G.)
3. Заболевания с преимущественным поражением почек
Парциальный дефицит активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ) – синдром Келли-Зигмиллера	Х-сцепленный		Дизметаболическая нефропатия и/или мочекаменная болезнь, обусловленные образованием кристаллов из трудно растворимых соединений – мочевой кислоты, ксанитана и 2,8-дигидроксиаденина; Непостоянные признаки: артропатия/подагра, двигательные расстройства и/или задержка/отставание психоречевого развития	Не установлена
Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфатсинтазы I (ФРПС I)	Х-сцепленный	С детского возраста и старше		Не установлена
Наследственная ксантинурия (Дефицит ксантин-дегидрогеназы (ксантиноксидазы))	АР	С 6 мес. и старше		1: 6000 – 1: 69 000 (Harkness R.A., Coade S.B.; Harkness R.A., McCreanor G.M.)
Дефицит аденин-фосфорибозил-трансферазы (АФРТ)	АР	С периода новорожденности и старше		Предположительно, 1:33 000 – 1:250 000 (Orphanet)
4. Наследственные иммунодефициты
	АР	С периода новорожденности до школьного возраста	Рецидивирующие тяжелые инфекции; непостоянные признаки: неврологические нарушения	1: 1 000 000 новорожденных (http://www.orphan-europe.com )
Дефицит пурин-нуклеозидфосфорилазы (ПНФ)	АР	1-6 лет, иногда в более старшем возрасте		Не установлена
5. Наследственная анемия
	АР	1,5 месяца – 7 лет	Анемия, устойчивая к терапии препаратами железа, витамином В 12 и фолиевой кислотой; непостоянные признаки: задержка/отставание психомоторного развития, задержка физического развития; гемолитическая анемия	Не установлена
	АР	С детского возраста и старше		Не установлена

АР – аутосомно-рецессивный тип наследования;
АД – аутосомно-доминантный тип наследования.

Знание характерных клинических признаков позволяет выделить основные клинические показания для исследования обмена пуринов и пиримидинов:

-Для болезней, протекающих с преимущественным поражением нервной системы, характерна задержка/отставание психического или психомоторного развития различной степени тяжести (от легкой до глубокой) с раннего возраста и часто сочетающаяся с мышечной гипотонией или гипертонусом, эпилептическими приступами, аутизмом.

-При заболеваниях с преимущественным поражением почек клиническая симптоматика обусловлена образованием в организме трудно растворимых соединений - мочевой кислоты, ксантина, 2,8-дигидроксиаденина, - что проявляется в виде дизметаболической нефропатии и/или мочекаменной болезни. Поражение почек часто сочетается с ранним развитием подагрического артрита и иногда – с неврологическими нарушениями в виде сенсоневральной тугоухости, атаксии, экстрапирамидных расстройств, задержки психомоторного развития; у отдельных больных возможно развитие острой почечной недостаточности.

-Сочетанное тяжелое поражение нервной системы и почек наблюдается при синдроме Леш-Нихана, обусловленном полным отсутствием активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ). Для заболевания характерна задержка психомоторного развития с 3-месячного возраста и формирование к 6 – 12 месяцам жизни дистонической формы церебрального паралича в сочетании с аутоагрессивным поведением и уратной нефропатией.

-Болезни, для которых характерна патология системы крови, проявляются либо в виде гипохромной анемии, устойчивой к терапии препаратами железа, витамином В12 и фолиевой кислотой, либо в виде гемолитической анемии. Анемия может сочетаться с задержкой/отставанием психомоторного развития и/или задержкой физического развития.

-Нарушения обмена пуринов, для которых характерна патология системы иммунитета, клинически манифестируют повторными утяжеляющимися с возрастом инфекциями (синуситами, отитами, трахеобронхитами и пневмониями), возможно фатальное течение вакцино-ассоциированной инфекции. У больных с иммунодефицитными состояниями нередко наблюдаются неврологические расстройства, включающие спастичность, нистагм, задержку психомоторного развития.

Изучению патогенетических механизмов наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов придается особое значение, так как понимание этих механизмов во многом способствует разработке путей эффективного лечения и профилактики данных заболеваний.

Главными пуриновыми основаниями являются аденин и гуанин, пиримидиновыми – цитозин, тимин и урацил (Марри Р. и соавт., 1993). Указанные азотистые основания формируют основу структуры ДНК и РНК, а также ряда важнейших коферментов и циклических нуклеотидов. Поэтому поддержание баланса концентраций пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеозидов, нуклеотидов и их производных для каждого типа клеток или отдельных органов во многом определяет успешное развитие и функционирование как всего организма, так и определенных тканей и органов.

Результаты изучения патогенетических механизмов отдельных нозологических форм наследственной патологии обмена пуринов и пиримидинов свидетельствуют о том, что нарушение активности ферментов, участвующих в обмене этих соединений, приводит к накоплению в клетках и в биологических жидкостях субстратов дефектных ферментов. Избыток этих субстратов может сам по себе оказывать токсическое воздействие на определенные типы клеток и ткани; избыточное количество субстрата также может метаболизироваться в других биохимических путях с образованием токсичных для определенных клеток продуктов; возможно отрицательное влияние аккумулирующегося продукта на транспорт азотистых оснований и нуклеозидов внутрь клетки, что может нарушать функцию и жизненный цикл отдельных клеточных популяций (Scriver CR, 2001). Внутриклеточные концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов имеют тесные механизмы регуляции, и нарушение баланса содержания дезоксинуклеозидтрифосфатов в клетке может иметь генотоксические последствия (MathewsCK, 2006).

Лабораторная диагностика наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов

Биохимическая диагностика включает в себя «рутинные» и высокотехнологичные методы исследования. Ряд заболеваний, обусловленных нарушением обмена пуринов, можно заподозрить на основании изменения содержания мочевой кислоты в плазме крови и в моче, так как мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма пуринов.

Основными биохимическими показаниями для исследования нарушения обмена пуринов являются:

- повышенное содержание мочевой кислоты в сыворотке крови в сочетании с повышенной экскрецией мочевой кислоты с мочой;

- низкое содержание мочевой кислоты в сыворотке крови в сочетании со снижением ее экскреции с мочой;

- снижение значения коэффициента суточной экскреции уратов с мочой по отношению к содержанию креатинина в суточном анализе мочи (Ur/Cr).

Исследование концентрации мочевой кислоты в биологических жидкостях проводится при помощи энзиматического колориметрического метода, доступного биохимическим лабораториям большинства поликлиник и многопрофильных стационаров. Для определения содержания метаболитов пиримидинов широкодоступных «рутинных» методов биохимических исследований не существует.

Для установления диагноза большинства наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов требуется исследование специфических метаболитов в биологических жидкостях (чаще всего в моче) или в клетках крови при помощи метода высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС). Данный метод является быстрым, точным и специфичным для диагностики нарушений этого вида обмена (Hartmann S. et al., 2006). ВЭЖХ-МС относится к высокотехнологичным методам исследования, требует специального оборудования и осуществляется в специализированных лабораториях и центрах, занимающихся наследственными болезнями обмена. Спектр наследственных дефектов обмена пуринов и пиримидинов, выявляемых при помощи ВЭЖХ-МС, представлен в Таблице 2.

Таблица 2. Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов, выявляемые с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС).

Заболевание	Специфические метаболиты пуринов и пиримидинов в моче/или в эритроцитах, определяемые с помощью ВЭЖХ-МС
Дефицит аденилосукцинат-лиазы (АДСЛ)	в моче: сукциниладенозин (S-Ado); сукцинил-аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид (SAICAR)
Дефицит AICAR-трансформилазы/ИМФ-циклогидролазы (ATIC)	в моче: аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид (AICA-рибозид); сукциниладенозин (S-Ado); сукцинил-аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид (SAICAR)
Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы	в моче: урацил и тимин
Дефицит дигидропиримидиназы	в моче: дигидроурацил; дигидротимин; урацил; тимин
Дефицит β-уреидопропионазы	в моче: β-уреидопропионат; β-уреидоизобутират; ± дигидроурацил; ± дигидротимин; ± урацил; ± тимин
Синдром Леш-Нихана, обусловленный отсутствием активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГФРТ)	в моче: мочевая кислота; гипоксантин
Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфат-синтазы I (ФРПС I)	в моче: гипоксантин, ксантин
Наследственная ксантинурия - дефицит ксантин-оксидоредуктазы (ксантиноксидазы)	в моче: ксантин; гипоксантин
Дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы (АФРТ)	в моче: 2,8-дигидроксиаденин
Дефицит аденозин-дезаминазы (АДА)	в моче: аденозин; дезоксиаденозин
Дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы	в моче: инозин; гуанозин; дезокси-инозин; дезоксигуанозин
Наследственная оротовая ацидурия I типа	в моче: оротовая кислота
Дефицит пиримидин-5-прайм-нуклеотидазы	в эритроцитах: пиримидиновых нуклеотидов – уридина и цитидина трифосфатов

- повышение концентрации;
- значительное повышение концентрации;
± - непостоянные изменения.

Для подтверждения диагноза также используют методы определения активности ферментов в эритроцитах и культурах клеток больных и молекулярно-генетические исследования, позволяющие выявить мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в обмене пуринов и пиримидинов.

Общие принципы лечения наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов

Верификация нозологической формы нарушения обмена пуринов или пиримидинов проводится врачом-генетиком на основании совокупности клинико-генеалогических данных и результатов проведенных исследований. После установления диагноза назначается лечение, которое, в зависимости от тяжести состояния больного и основных клинических проявлений может осуществляться на базе специализированных учреждений медико-генетического профиля, общепедиатрических и специализированных отделений многопрофильных стационаров или на базе поликлиник с участием врачей-педиатров, неонатологов, нефрологов, иммунологов, гематологов, психоневрологов.

Патогенетическое лечение наследственных нарушений пуринового и пиримидинового обмена остается мало разработанным. До сих пор лечение многих форм этих заболеваний часто носит симптоматический характер. Основные принципы лечения больных с нарушением пуринового и пиримидинового обмена представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Принципы лечения больных с наследственными нарушениями обмена пуринов и пиримидинов.

Заболевание/заболевания	Способ лечения	Цель предлагаемой терапии и ее эффект
Синдром Леш-Нихана и парциальный дефицит ГФРТ; гипреактивность ФРПФС I; семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия; наследственная ксантинурия I типа (дефицит ксантиндегидрогеназы); дефицит АФРТ	Медикаментозная терапия с помощью Аллопуринола	Снижение образования трудно растворимых соединений, предотвращение развития нефролитиаза и подагрического артрита, у некоторых больных – профилактика формирования почечной недостаточности; препарат не влияет на неврологические расстройства
Тяжелый комбинированный иммунодефицит, обусловленный недостаточностью аденозиндезаминазы	-Пересадка костного мозга; -Заместительная ферментная терапия с использованием бычьих эритроцитов, обработанных полиэтиленгликолем (PEG-ADA); -Генная терапия	не влияет на неврологические расстройства
Парциальный Т-клеточный иммунодефицит, обусловленый недостаточностью пурин-нуклеозид-фосфорилазы	-Пересадка костного мозга	Полное или частичное восстановление функций иммунной системы; Не влияет на неврологические расстройства
Наследственная оротовая ацидурия	Уридин	Исчезновение проявлений анемии, нормализация темпов физического развития, - нормализация психомоторного развития при рано начатом лечении
Дефицит пиримидин-5-прайм-нуклеотидазы		Нет
Дефицит миоаденилат-дезаминазы (аденозин-монофосфат-дезаминазы I)	Специфическое лечение отсутствует	Нет
Дефицит АДСЛ, ATIC, дигидропиримидин-дегидрогеназы, дигидропиримидиназы и β-уреидопропионазы	Специфическое лечение отсутствует. Симптоматическая терапия: антиконвульсанты – по показаниям, ноотропные препараты, корректоры поведения – по показаниям	Уменьшение эпилептических проявлений.

Внедрение программы ранней диагностики наследственных заболеваний, обусловленных нарушением обмена пуринов и пиримидинов, при помощи метода ВЭЖХ-МС будет способствовать раннему выявлению этой патологии, что сделает возможным раннее и адекватное назначение эффективного лечения детям и осуществление профилактики данных заболеваний.



Список литературы:

1. Simmonds HA, Duley JA, Fairbanks LD, McBride MB. When to investigate for purine and pyrimidine disorders: introduction and review of clinical and laboratory indications. J Inherit Metab Dis 1997;20:214-226.

2. Hartmann S, Okun JG, Schmidt C-D, Garbade SF et al. Comprehensive Detection of Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism by HPLC with Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry. Clinical Chemistry. 2006;52:1127-1137.

3. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Перев с англ. под ред. Гинодмана Л.М. и Кандрора В.И., Москва «Мир», 1993, Т.2, 414 с.

4. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B. “The Metabolic And Molecular Bases of Inherited Disaes” eight edition, 2001. Vol II, p. 2528.

5. Mathews CK. DNA precursor metabolism and genomic stability. The FASEB Journal, Vol 20, July 2006, P. 1300-1314.

6. Sumi S, Imaeda M., Kidouchi K., Ohba S., Hamajima N., Kodama K., Togari H., Wada Y.: Population and family studies of dihydripyrimidinuria; prevalence, inheritance mode, and risk of fluorouracil toxicity. Am J Med Genet 63:717, 1998.

7. Harkness R.A., Coade S.B., Walton K.R., Wright D: Xanthine oxidase deficiency and ‘Dalmatian’ hypouricemia: Incidence and effect of exercise. J Inherit Metab Dis 6:114, 1983.

8. Harkness R.A., McCreanor G.M., Simpson D, MacFadyen I.R.: Pregnancy in and incidence of xanthine oxidase deficiency. J Inherit Metab Dis 9:407, 1986.

9. Merceles R., Martin J.J, DeHaene I., DeBarsy T.H., Van den Berghe G.: Myoadenilate deaminase deficiency in a patient with facial and limb girdle myopathy. J Neurol 225:157, 1981.

10. Sebesta I., Krijt J., Kmoch S., Hartmannová H., Wojda M., Zeman J.Adenylosuccinase deficiency: clinical and biochemical findings in 5 Czech patients. J Inherit Metab Dis. 1997 Jul;20(3):343-4.

11. Torres R.J., Puig J.G. Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 48.

http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-APRT.pdf Simmonds HA. Adenine phosphoribosyltransferase deficiency. Orphanet Encyclopedia, July 2003.

http://www.orphan-europe.com/

Список сокращений:

AICAR - аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид

ATIC - аминоимидазол-карбоксамидорибозид-трансформилаза/инозинмонофосфат-циклогидролаза

Ur/Cr – коэффициент соотношения содержания уратов к концентрации креатинина в суточном анализе мочи

АД – аутосомно-доминантный тип наследования

АДА - аденозиндезаминаза

АДСЛ - аденилосукцинатлиаза

АР – аутосомно-рецессивный тип наследования

АФРТ - аденинфосфорибозилтрансфераза

ВЭЖХ-МС – высокоэффективная жидкостная хроматография-хроматомасс-спектрометрия

Наряду с прочими патологиями, нарушение пуринового обмена тоже считается серьезным заболеванием, лечению которого следует уделить внимание. Прежде всего это сбои в метаболизме полезных веществ, которые провоцируют возникновение других болезней, например подагры, нефропатии или почечной недостаточности.

Как правило, возникает нарушение пуринового обмена у детей, но и взрослые люди тоже подвержены этой патологии. Только обычно пациенты в зрелом возрасте сталкиваются с целым рядом сопутствующих заболеваний и осложнений.

Общие сведения

Нарушение пуринового обмена по МКБ-10 имеет код Е79. Обычно это заболевание обладает хроническим характером и напрямую связано с отложением кислотных солей в тканях почек и суставах. Симптомы нарушений пуринового обмена довольно-таки специфичны и проявляются в качестве повторяющихся обострений артрита, сопровождающихся болевым синдромом.

Невыявленная и невылеченная вовремя проблема способна привести к более серьезным последствиям: например, зарождению мочекаменного заболевания и почечной недостаточности. Все терапевтические мероприятия в такой ситуации нацелены обычно на купирование неприятной симптоматики, понижение выраженности клинической картины, предотвращение развития осложнений и нормализацию метаболизма полезных веществ.

Причины патологии

Предпосылкой к развитию заболевания служит избыточное формирование пуриновых оснований либо слишком медленное их выведение с мочевой кислотой.

Первичная форма патологии объясняется наследственной предрасположенностью. А вот вторичный тип болезни может быть связан с регулярным приемом мочегонных препаратов, противовоспалительных средств и прочих медикаментов.

Нарушения пуринового обмена веществ провоцируют:

• спиртные напитки;
• сильные переохлаждения;
• некоторые фармацевтические средства;
• продукты, содержащие соответствующие образования;
• патологии инфекционного характера;
• психоэмоциональные и физические перенапряжения.

Симптомы

Признаки нарушений пуринового обмена напоминают типичные проявления сбоев метаболизма. Патологии характерен повышенный уровень креатининкиназы, который появляется практически у всех пациентов. Прочие неспецифические признаки недуга можно выявить при помощи электромиографического обследования.

У больных, имеющих нарушения пуринового обмена веществ, наблюдается чрезвычайно низкое производство аммиака, за счет чего существенно понижается работоспособность и практически полностью отсутствует аппетит. Пациенты чувствуют общее недомогание, вялость, подавленность. В некоторых случаях развивается ярко выраженная слабость.

Дети, продолжительное время страдающие от нарушений пуринового обмена веществ, зачастую остаются недоразвитыми в психическом плане и обладают повышенной склонностью к аутизму. В более редких случаях у маленьких и взрослых пациентов возникают припадки, напоминающие эпилептические, а также судороги. Кроме всего прочего, психомоторное развитие больного человека замедляется или вовсе останавливается.

Особенности

К наиболее ярким нарушениям пуринового обмена следует отнести избыточное формирование и дальнейшее накопление мочевой кислоты, которое наблюдается при подагре и синдроме Леша-Найхана. Последний кроется в наследственной нехватке определенного фермента, что приводит к неиспользованию повторно освободившихся пуринов. Вследствие чего они окисляются, преобразовываясь в мочевую кислоту.

Диагностика

Выявление заболевания чрезвычайно затруднительно и не всегда дает точный результат, поскольку эта патология обладает множеством признаков, схожих с другими нарушениями в гомеостазе. Однако при продолжительном наблюдении за состоянием пациента и его анализами в общих чертах, вполне реально обнаружить сбои в пуриновом обмене веществ и причины его появления.

Диагноз может быть поставлен на основании, прежде всего, полного отсутствия показателей функционирования почечных ферментов, активных веществ печени и скелетных мышц. При помощи лабораторных исследований частичную недостаточность можно выявить в лимфоцитах и фибробластах.

Специальное лечение, которое было бы направлено на устранение дисфункции ферментов, еще не разработано, поэтому полагаться можно только на комплексную терапию.

Лечение

Нарушения пуринового обмена требуют комплексного лечения, которое основывается прежде всего на строгой диете, включающей продукты с низким содержанием мочевой кислоты, и медикаментозной терапии.

Фармакологические методики включают несколько этапов:

• сбалансированность и нормализация обменных процессов с помощью витаминизации;
• установление метаболического ацидоза и контроль кислотной среды в моче;
• установление и постоянное поддержание нормального уровня гиперлипидемии;
• контроль и нормализация АД больного в течение суток;
• терапия вероятных осложнений патологии.

Лечение последствий

Подагра - нарушение пуринового обмена, которое не было вовремя диагностировано и вылечено. Эти заболевания очень тесно связаны между собой. Именно поэтому признаки и лечение подагры мало чем отличаются от таковых при сбоях в метаболизме. Вообще, лечение этой патологии сводится как раз к коррекции пуринового обмена. Для этого пациенту рекомендуется:

• ограничивать физическую активность в моменты обострений;
• соблюдение определенной диеты;
• питьевой режим, включающий 2 литра воды ежедневно;
• использование местных компрессов с использованием "Димексида";
• употребление назначенных доз нестероидных противовоспалительных препаратов.

Лечение нарушения пуринового обмена может осуществляться как в стационарных условиях, так и дома. Однако последний вариант допустим исключительно после консультации со специалистом и подтверждения диагноза.

Медикаментозная терапия

Базовое лечение основывается на продолжительном употреблении препаратов, нормализующих количество мочевой кислоты в крови. Использовать медикаменты можно только в период ремиссии. В зависимости от оказываемого влияния, существует несколько разновидностей рекомендуемых препаратов:

• средства, которые уменьшают производство мочевой кислоты, к примеру, "Аллопуринол";
• медикаменты, содержащие этебенецид, - повышают скорость выведения из организма мочевой кислоты;
• лекарства смешанного действия.

Продолжительная медикаментозная терапия целесообразна при частых атаках, выраженной клинической картине заболевания, формировании тофусов и травмировании почек.

В промежутки ремиссии пациентам также показаны разнообразные физиотерапевтические процедуры: массаж, парафиновые аппликации, ультразвук.

Практически во всех схемах лечения патологии врачи упоминают соблюдение определенного рациона. Специальная диета помогает пациенту эффективно устранить негативные последствия нарушения обмена веществ. Обычно в роли первых осложнений, с которыми действенно справляется сбалансированный рацион, выступает разлад в жировом метаболизме. На фоне этой патологии пациент стремительно набирает массу, а иногда сталкивается с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, а также устойчивым повышением артериального давления.

Во всех описанных ситуациях специалисты назначают пациентам диеты, в которых ограничивается количество либо полностью отсутствуют продукты, богатые пуринами. К таковым относятся: грибы, мясо, бобовые, рыба. Кроме того, больным показаны разгрузочные дни с овощным, молочным либо фруктовым меню.

Стоит сказать, что диета при нарушениях пуринового обмена должна использоваться довольно-таки долгий срок. Рацион пациента предусматривает дробное питание по 4-5 раз в течения дня.

Меню исключает и пурины, обладает определенными ограничениями, касающимися соли, белков, жиров и углеводов. Энергетическая ценность дневного рациона должна колебаться в пределах 2700-2800 калорий. Суточное меню предусматривает потребление 80 г белков, 90 г жиров, 400 г углеводов.

• нежирные сорта мяса и рыбы;
• молочные компоненты;
• хлеб из первого сорта муки;
• всевозможные крупы;
• овощи и фрукты в любом виде.

Исключить следует:

• жирные виды рыбы и мяса;
• малину;
• крепкий чай и кофе;
• шоколад;
• какао-порошок;
• бобовые;
• клюкву;
• щавель.

Запрещены также разнообразные кулинарные жиры.

При соблюдении правильно подобранной диеты и других составляющих комплексного лечения, пациент чувствует существенное облегчение всего через несколько недель.

Пурины и пиримидины могут быть синтезированы de novo или переработаны в реутилизационном пути нормального катаболизма. Конечным продуктом полного катаболизма пуринов является мочевая кислота; при катаболизме пиримидинов образуются промежуточные соединения цикла лимонной кислоты.

Расстройства реутилизации пуринов

Синдром Леша - Нихана. HPRT-дефицит приводит к нарушению пути реутилизации гипоксантина и гуанина. Вместо этого пурины деградируют до мочевой кислоты. Кроме того, уменьшение инозитол монофосфата и гуанозил монофосфата приводит к усилению конверсии 5-фосфорибозил-1-пи-рофосфата (PRPP) в 5-фосфорибозиламин, что еще больше усиливает перепроизводство мочевой кислоты. Гиперурикемия предрасполагает к развитию подагры и ее осложнений. Пациенты также имеют ряд когнитивных и поведенческих нарушений, этиология которых неясна; считается, что они не связаны с мочевой кислотой.

Заболевание обычно проявляется в возрасте 3-12 мес с появлением оранжевых песчинок (ксантин)в моче;оно прогрессирует до поражения ЦНС с умственной отсталостью, спастическим церебральным параличом, непроизвольными движениями и самокалечащим поведением (в частности, укусами). Позже хроническая гиперурикемия вызывает симптомы подагры (например, мочекаменную болезнь, нефропатию, подагрический артрит, тофусы).

Диагноз предполагают при сочетании ди-стонии, умственной отсталости и членовредительства. Уровни мочевой кислоты в сыворотке обычно повышены, но обычно проводят подтверждение с использованием HPRT-ферментного анализа.

Способы лечения нарушений функций ЦНС неизвестны; ведение поддерживающее. Самокалечение может потребовать принятия физических мер, удаления зубов, а иногда и лекарственной терапии; применялись различные препараты. Гиперурикемию лечат с применением диеты с низкими дозами пуринов (например, избегая мясные продукты, бобы, сардины) и аллопуринола, ингибитора ксантин оксидазы (последний фермент пути катаболизма пуринов). Аллопуринол предотвращает превращение накопления гипоксантина в мочевую кислоту, потому что гипоксантин хорошо растворим, он выделяется.

Дефицит аденин фосфорибозилтранс-феразы. Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к неспособности реутилизировать аденин для синтеза пуринов. Накопленный аденин окисляется до 2,8-дигидроксиаденина, который осаждается в мочевыводящих путях, что приводит к возникновению таких же проблем, что и при вызванной мочевой кислотой нефропатии (например, почечных колик, частых инфекций, и если диагноз установлен поздно, почечной недостаточности). Болезнь может возникнуть в любом возрасте.

Диагностику проводят путем выявления повышенного уровня 2,8-дигидроксиаденина, 8-гидроксиаденина и аденина в моче; диагноз подтверждают по данным ферментного анализа; содержание в сыворотке мочевой кислоты в норме.

Лечение состоит в диетическим ограничении пуринов, приеме большого количества жидкости и предотвращении подщелачивания мочи. Аллопуринол может предотвратить окисление аденина; трансплантация почки может быть необходима при терминальной стадии почечной болезни.

Нарушение синтеза пуриновых нуклеотидов

Повышенная активность фосфорибо-зилпирофосфат синтетазы . Это Х-сцепленное рецессивное заболевание, вызывающее перепроизводство пуринов. Избыточные пурины деградируют, что приводит к развитию гиперурикемии и подагры, а также неврологическим аномалиям и нарушению развития.

Диагноз ставят на основании исследования фермента эритроцитов и в культуре фибробластов кожи.

Лечение состоит в применении аллопуринола и диеты с низким содержанием пуринов.

Дефицит аденилсукциназы. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее глубокую умственную отсталость, аутичное поведение и судороги.

Диагноз ставят на основании выявления повышенного уровня сукциниламиноимидазол карбоксамид рибозида и сукциниладенозина в спинномозговой жидкости и моче.

Эффективного лечения не существует.

Расстройства катаболизма пуринов

Дефицит миоаденилат деаминазы (или дефицит мышечной аденозин монофосфат дезаминазы) . Фермент миоаденилат дезаминаза преобразует АМФ в инозин и аммиак. Дефицит может быть бессимптомным или вызывать миалгию или спазмы, индуцированные физической нагрузкой; экспрессия варьируется, поскольку, несмотря на высокую частоту мутантного аллеля (10-14%), частота мышечного фенотипа довольно низка у гомозиготных пациентов по этому аллелю. При нагрузке у пациентов с симптомами заболевания не накапливается аммиак или инозинмонофосфат, как это происходит у здоровых людей; так диагностируется это расстройство.

Лечение состоит в подборе нагрузки при необходимости.

Дефицит аденозиндезаминазы . Аде-нозиндезаминаза преобразует аденозин и дезоксиаденозин в инозин и дезоксиинозин, которые затем разрушаются и выводятся из организма. Дефицит фермента (из-за одной из >60 известных мутаций) приводит к накоплению аденозина, превращаемого в его рибонуклеотидные и дезоксирибонуклеотидные (дАТФ) формы клеточными киназами. Увеличение содержания дАТФ приводит к ингибированию рибонуклеотидредуктазы и недопроизводству других дезоксирибонукле-отидов. Как результат, снижается репликация ДНК. Иммунные клетки особенно чувствительны к этим дефектам; дефицит аденозин дезаминазы вызывает одну форму тяжелого комбинированного иммунодефицита.

Диагноз ставят на основании низкой активности ферментов эритроцитов и лейкоцитов.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы . Это редкий аутосомно-рецессивный дефицит, характеризующийся иммунодефицитом с тяжелым нарушением функций
Т-клеток и часто с неврологическими симптомами. Проявления включают лимфопению, недостаточность тимуса, рецидивирующие инфекции и гипоурикемию. У многих пациентов выявляют задержку развития, атаксию или спастичность.

Дефицит ксантиноксидазы . Ксантиноксидаза является ферментом, катализирующим образование мочевой кислоты из ксантина и гипоксантина. Его недостаток вызывает накопление ксантина, который может выпадать в осадок в моче, вызывая образование симптоматических камней с гематурией, колики при мочеиспускани и инфекции мочевого тракта.

Лечение состоит в приеме большого количества жидкости для минимизации вероятности образования камней и применении аллопуринола у некоторых пациентов.

Нарушения метаболизма пиримидинов

Дефицит уридин монофосфат синтезы. Уридин монофосфат является ферментом, катализирующим реакции оротат фосфорибозилтрансферазы и оротидин-5-монофосфат декарбоксилазы. При наличии дефицита происходит накопление оротовой кислоты, вызывая клинические проявления мегалобластной анемии, оротовую кристаллурию и нефропатию, пороки сердца, косоглазие и рецидивирующие инфекции.

Диагноз ставят на основании анализа ферментов в различных тканях.

Лечение состоит в пероральном приеме уридина.

Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, урацил и тимин) основания входят в состав нуклеиновых кислот - РНК и ДНК. Нарушение их обмена приводит к повышению уров­ня мочевой кислоты и наблюдается при различных заболеваниях почек, лейкозах, но особенно отчетливо при подагре, известной еще со времен Гиппократа.

Подагра (podagra; греч. капкан, ломота, слабость в ногах; по­дагра от podos - нога, стопа + agra - захват, приступ) - хрони­ческое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Оно характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений. Проявляется, главным образом, рециди­вирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптома­ми мочекаменной болезни. В настоящее время термином «подагра» обозначают группу заболеваний, проявляющихся:

1) гиперурикемией;

2) повторными приступами острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости обнаруживаются кристал­лы урата натрия;

3) большими отложениями урата натрия чаще всего в суставах конечностей и вокруг них, что нередко сопровождается деформаци­ей суставов и тяжелой хромотой;

4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;

5) образованием камней из мочевой кислоты.

Указанные симптомы могут встречаться как порознь, так и в различных сочетаниях. Подагру относят к мультифакториальным заболеваниям. В силу того, что две специфические причины подаг­ры (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы) сцеплены с Х-хромосомой, то подагра - это болезнь пожилых мужчин; на долю женщин приходится до 5% случаев заболевания. Дети и подростки болеют редко. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В целом подагрой страдает от 0,13 до 0,37% от общего числа популяции.

Итак, обязательным симптомом подагры является гиперурике­мия. Об абсолютном увеличении уровня уратов в сыворотке гово­рят в том случае, когда их концентрация превышает предел раство­римости урата натрия в сыворотке. Для уратов этот предел состав ляет 60 мг/л у женщин и 70 мг/л у мужчин. Концентрация урат в сыворотке более 70 мг/л (эффект перенасыщения сыворотки ура-том) увеличивает риск подагрического артрита и нефролитиаза. На уровень урата влияет пол, возраст (очевидно, через влияние на почечный клиренс урата эстрогенов и андрогенов), масса тела, ар­териальное давление, уровень азота мочевины и креатинина в кро­ви, потребление алкоголя (хроническое потребление алкоголя по­вышает продукцию мочевой кислоты и снижает ее экскрецию).

Гиперурикемия обнаруживается у 2-18% населения. Частота и распространенность подагры меньше, чем гиперурикемии, и состав­ляет 0,20-0,35 на 1000 человек. Гиперурикемия - необходимое ус­ловие развития подагры. Мочевая кислота образуется при окисле­нии пуриновых оснований. 2/3 мочевой кислоты выводится с мо­чой (300-600 мг/сут), а 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она разрушается бактериями.

Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее секрецией почками или тем и другим. В этой связи подагру и гиперурикемию делят на метаболическую и почечную.

Метаболическая гиперурикемия и подагра обусловлена повы­шенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повы­шенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты даже в усло­виях ограниченного приема пуринов с пищей. На долю этого типа подагры приходится менее 10% всех случаев этого заболевания.

Мочевая кислота, как известно, является конечным продуктом метаболизма пуринов. Скорость синтеза мочевой кислоты у человека определяется внутриклеточной концентрацией 5-фосфорибо-зил-1-пирофосфата (ФРПФ): при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, а при снижении - уменьшается.

Избыточная продукция мочевой кислоты может быть первич­ной и вторичной. Первичная гиперурикемия обусловлена врожден­ной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы или повышенной активностью ФРПФ-синтетазы и наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Вторичная гиперурикемия, обусловлен­ная гиперпродукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами:

1) ускорением биосинтеза пуринов de novo;

2) недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (например, при бо­лезни накопления гликогена I типа), при которой отмечается по­вышенная продукция мочевой кислоты и ускоряется синтез пури­нов de novo;

3) ускорением синтеза ФРПФ;

4) ускорением распада пуриновых нуклеотидов.
Последние две причины включаются при дефиците в клетке

глюкозы как источника энергии. Полагают, что у большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной про­дукции мочевой кислоты основное нарушение заключается в уско­рении кругооборота нуклеиновых кислот, что характерно для мно­гих заболеваний: миелоз, лимфолейкоз, миелома, вторичная поли-цитемия, пернициозная анемия, талассемия, гемолитические ане­мии, инфекционный мононуклеоз, карцинома и т.д. Ускорение кру­гооборота нуклеиновых кислот приводит к гиперурикемии и ком­пенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.

Почечная гиперурикемия и подагра обусловлена снижением эк­скреции мочевой кислоты почками. На ее долю приходится до 90% всех случаев подагры. Экскреция мочевой кислоты зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции.

Уменьшение скорости фильтрации (1-й фактор), усиление ре­абсорбции в проксимальных канальцах (2-й фактор) или снижение скорости секреции (3-й фактор) мочевой кислоты снижают ее по­чечную экскрецию. Вполне вероятно, что у больных подагрой име­ют место все три фактора.

Почечный тип гиперурикемии и подагры может быть первич­ным и вторичным. Первичная почечная подагра встречается у больных с патологией почек: поликистоз, свинцовая нефропатия. Вторичная почечная гиперурикемия может наблюдаться при при­еме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кислоты, усиле­нием ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции моче­вой кислоты. Ряд других лекарственных средств (аспирин в низких дозах, никотиновая кислота, пиразинамид, этанол и др.) также вы­зывает гиперурикемию посредством снижения экскреции мочевой кислоты, однако механизмы до сих пор не установлены.

Нефрогенный несахарный диабет, недостаточность надпочечни­ков, уменьшая ОЦП, индуцируют гиперурикемию. Гиперурикемия может быть следствием конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секрети-руются аналогичными механизмами почечных канальцев, что и мочевая кислота. Избыток органических кислот наблюдается при голодании (кетоз, свободные жирные кислоты), алкогольном и диа­бетическом кетоацидозе, лактацидозе любого происхождения.

Гиперурикемия, характерная для гиперпара- и гипопаратирео-за, гипотиреоза, также может иметь почечную основу, но механизм ее возникновения неясен. Эволюция подагры проходит 4 стадии:

1) бессимптомная гиперурикемия,

2) острый подагрический артрит,

3) межкритический период,

4) хронические подагрические отложения в суставах.

Стадия бессимптомной гиперурикемии характеризуется повы­шением уровня урата в сыворотке крови, но симптомы артрита, по­дагрические отложения в суставах или мочекислые камни отсут­ствуют. У мужчин, подверженных классической подагре, гиперури­кемия начинается в период полового созревания, а у женщин из группы риска - с наступлением менопаузы. Бессимптомная гипе­рурикемия может сохраняться в течение всей жизни. Несмотря на то, что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, лишь только у 5% лиц с гиперурикемией когда-либо раз­вивается эта болезнь.

Стадия бессимптомной гиперурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефролитиаза.

Артрит, как правило, предшествует нефролитиазу, который развивается обычно через 20-30 лет стойкой гиперурикемии.

Следующая стадия - острый подагрический артрит. Причи­ны, вызывающие начальную кристаллизацию урата натрия в сус­таве после длительного периода бессимптомной гиперурикемии, изучены не полностью, хотя известно, что отложению уратов в тканях способствует сдвиг рН в кислую сторону и нарушение обме­на мукополисахаридов, поддерживающих ураты в растворенном со­стоянии. Постоянная гиперурикемия в конечном итоге приводит к формированию микроотложений в плоских клетках синовиальной оболочки и к накоплению урата натрия в хряще на протеоглика-нах, обладающих высоким сродством к нему. Различные причины, но чаще всего травмы, сопровождающиеся разрушением микроокру­жения и ускорением кругооборота протеогликанов хряща, обуслов­ливают высвобождение кристаллов урата в синовиальную жид­кость. Низкая температура в суставе, неадекватная реабсорбции воды и урата из синовиальной жидкости в полости сустава, обус­ловливают накопление достаточного количества кристаллов урата в нем. Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами, затем разрушают их с высвобождением лизосо-мальных ферментов, которые являются медиаторами острого по­дагрического воспаления. Острый приступ артрита провоцируется рядом моментов, в том числе:

1) фагоцитозом кристаллов лейкоцитами с быстрым высвобож­дением из них хемотаксических белков;

2) активацией калликреиновой системы;

3) активацией комплемента с последующим образованием хе­мотаксических его компонентов;

4) разрушением кристаллами уратов лизосом лейкоцитов и вы­делением в синовиальную жидкость лизосомных продуктов.

Если в понимании патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то многие вопросы, касающиеся спонтанного прекращения острого приступа и эффекта колхицина, еще ждут ответа.

Вначале крайне болезненный артрит затрагивает один из сус­тавов со скудной общей симптоматикой. Позднее в процесс вовле­кается несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Про­должительность приступов различна, но все же ограничена. Они перемежаются с бессимптомными периодами. Острый подагричес­кий артрит - это болезнь преимущественно ног. Чем дистальнее место поражения, тем более типичны приступы. Иногда развивает­ся подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким при­ступом подагры больные могут ощущать постоянную болезнен­ность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожидан­ным и имеет «взрывной» характер. Он, как правило, начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна.

Приступ может провоцироваться травмой, приемом алкоголя и некоторых лекарственных средств, погрешностями в диете, хирурги­ческой операцией. В течение нескольких часов интенсивность дос­тигает своего пика, отчетливо проявляются признаки прогрессиру ющего воспаления, нарастает лейкоцитоз, повышается температура тела, увеличивается СОЭ.

Приступы подагры могут продолжаться в течение одного или двух дней или нескольких недель, но они купируются, как прави­ло, спонтанно. Последствий не остается, и выздоровление кажется полным, т.е. наступает 3-я стадия - бессимптомная фаза, называ­емая межкритическим периодом, в течение которого больной не предъявляет никаких жалоб. У 7% больных второго приступа вооб­ще не наступает, а у 60% болезнь рецидивирует в течение года.

Од­нако межкритический период может длиться даже до 10 лет и за­вершаться повторными приступами, каждый из которых становит­ся все более длительным, а ремиссии все менее полными. При пос­ледующих приступах в процесс вовлекается обычно несколько сус­тавов, сами приступы становятся более тяжелыми, более продол­жительными и сопровождаются лихорадкой.

У нелеченных больных скорость продукции урата превышает скорость его элиминации. В итоге в хрящах, синовиальных оболоч­ках, сухожилиях и мягких тканях появляются скопления кристал­лов урата натрия. Подагрические отложения часто локализуются вдоль локтевой поверхности предплечья в виде выпячиваний сумки локтевого сустава, но ходу ахиллова сухожилия, в области завитка и противозавитка ушной раковины. Они могут изъязвляться и вы­делять беловатую вязкую жидкость, богатую кристаллами урата натрия. Подагрические отложения редко инфицируются.

У 90% больных с подагрическим артритом выявляется различ­ная степень нарушения функции почек - нефропатия. До введе­ния в практику гемодиализа 17-25% больных подагрой умирали от почечной недостаточности.

Различают несколько типов повреждения почечной паренхимы:

1) уратная нефропатия, обусловленная отложением кристал­лов урата натрия в интерстициальную ткань почек;

2) обструктивная нефропатия, обусловленная образованием кристаллов мочевой кислоты в собирательных канальцах, почеч­ной лоханке или мочеточниках.

Факторы, способствующие образованию отложений урата в почках, неизвестны. Нефролитиаз встречается с частотой 1-2 слу­чая на 1000 больных подагрой. Ведущим фактором, способствую­щим образованию мочекислых камней, служит повышенная экскре­ция мочевой кислоты. Гиперурикацидурия может быть результатом первичной подагры, врожденного нарушения метаболизма пуринов, приводящего к повышению продукции мочевой кислоты, миелопро-лиферативного заболевания и других неопластических процессов.

Если экскреция мочевой кислоты с мочой превышает 1100 мг/сут, частота камнеобразования достигает 50%.

Образование мочекислых камней коррелирует также с гиперу-рикемией: при уровне мочевой кислоты 130 мг/л и выше частота камнеобразования достигает примерно 50%. Образованию мочекис­лых камней способствует чрезмерное закисление мочи; концентри-рованность мочи. Кристаллы мочевой кислоты могут служить яд­ром для образования кальциевых камней.

Принципы патогенетической профилактики и лечения боль­ных с нарушением пуринового обмена. Поскольку острый подагри­ческий артрит - это воспалительный процесс, то следует прово­дить противовоспалительное лечение, прежде всего колхицином (стабилизирует мембраны лизосом, подавляет хемотаксис и фаго­цитоз, оказывает антимитотическое действие на нейтрофилы) до наступления облегчения состояния больного или появления побоч­ных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при внутри­венном введении колхицина побочные эффекты со стороны желу­дочно-кишечного тракта не возникают). К числу побочных эффек­тов относятся: угнетение функции костного мозга, аллопеция, не­достаточность печени, психическая депрессия, судороги, восходя­щий паралич, угнетение дыхания. Из других противовоспалитель­ных средств эффективны индометацин, фенилбутазон, напроксен, фенопрофен. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кис­лоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны. При неэффективности или противопоказаниях к колхицину и нестероидным противовоспалительным средствам прибегают к системному (внутривенно или перорально) или местному (в сус­тав) введению глюкокортикоидов. Это лечение особенно целесо­образно при невозможности использовать стандартную лекар­ственную схему.

Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недоста­точностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (дефицит этого фермента уменьшает расход фосфорибозилпирофосфата, ко­торый накапливается в больших, чем в норме, концентрациях, ус­коряя биосинтез пуринов de novo, что обусловливает гиперпродук­цию мочевой кислоты), успешно поддастся воздействию аллопури-нола - ингибитора ксантиноксидазы, которая катализирует пре­вращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту.

Для уменьшения вероятности рецидива острого приступа реко­мендуется:

Ежедневный профилактический прием колхицина или индо-метацина;

Контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожи­рением;

Устранение ряда провоцирующих факторов (алкоголь);

Применение антигиперурикемических препаратов с целью поддержания уровня урата в сыворотке крови ниже 70 мг/л, т.е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает вне­клеточную жидкость. Урикозурические препараты (пробенецид, сульфинпиразон) повышают почечную экскрецию уратов.

Ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба, печень, бобы).

Гиперурикемию можно корригировать с помощью аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу, и тем самым уменьшать син­тез мочевой кислоты. С целью профилактики мочекислой нефропатии прибегают к водным нагрузкам и диуретикам, ощелачива­нию (гидрокарбонат натрия) мочи, чтобы мочевая кислота превра­щалась в растворимый урат натрия, назначению аллопуринола.