Виды болей и диагностика
Таблетки для приготовления шипучего напитка. Особенности заводского изготовления шипучих таблеток

Таблетки для приготовления шипучего напитка. Особенности заводского изготовления шипучих таблеток

Важную роль вспомогательных веществ в реализации потенциальной активности действующих веществ в лекарственных формах, а также в технологическом процессе, обусловливает ряд предъявляемых к ним требований. Они должны обладать необходимой химической чистотой, стабильностью физических показателей, фармакологической индифферентностью. В совокупности они должны обеспечивать оптимальность технологического процесса, иметь остаточную производственную базу, доступную стоимость. Каждый случай применения конкретных вспомогательных веществ и их количества требует специального исследования и научного обоснования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.

лекарственная форма шипучая таблетка

Все сырье, используемое для производства шипучих таблеток, должно обладать хорошими показателями растворимости в воде.

Разрыхлители.

Органические кислоты.

Количество органических кислот, пригодных для производства шипучих таблеток, ограничено. Наилучший выбор - лимонная кислота: карбоновая кислота, содержащая три функциональные карбоновые группы, которые обычно требуют три эквивалента бикарбоната натрия. В производстве шипучих таблеток обычно используется безводная лимонная кислота. Однако соединение лимонной кислоты и гидрокарбоната натрия очень гигроскопично и проявляет тенденцию к абсорбции воды и потере реакционной способности, поэтому необходим строгий контроль над уровнем влажности в рабочем помещении. Альтернативными органическими кислотами являются винная, фумаровая и адипиновая, но они не так популярны и используются в том случае, когда лимонная кислота неприменима.

Гидрокарбонаты

Гидрокарбонат натрия (NaHCO 3) можно обнаружить в 90% рецептур шипучих таблеток. В случае использования NaHCO 3 , стехиометрия должна быть точно определена в зависимости от природы активного вещества и других кислот или основ в составе. Например, если активное вещество является кислотообразующим, то можно превысить норму NaHCO 3 , для улучшения растворимости таблетки. Однако насущной проблемой NaHCO 3 является высокое содержание натрия, что противопоказано людям с повышенным кровяным давлением и заболеваниями почек.

В качестве разрыхлителей широкое применение нашли высокоэффективные дезннтегранты, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон (ПВП, кросповидон) торговых марок Kolidon CL, Poliplasdon XL, натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ) торговых марок Ас - Di-Sol, Primellose; натриевый гликолят крахмала, представленный марками Primelose, Explotab, Vi - vastar P 134. Данные суперднзентегранты могут быть добавлены перед гранулированием (внутрь гранул) или после гранулирования (опудривание). Их добавляют в небольшом количестве 0,5-5%.

В качестве наполнителей (для получения таблеток с дозировкой действующего вещества до 10 мг) наиболее часто используют картофельный крахмал, вводимый внутрь гранулята, а также сахарозу, лактозу, глюкозу, магния карбонат, кальция карбонат, мочевину, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и др.

При прессовании сложных порошков и гранулятов особое значение имеют связывающие вещества, используемые с целью улучшении текучести, повышения точности дозирования порошкообразного материала, обеспечения необходимых свойств гранулята и таблеток. Выбор связывающих веществ и их количества зависит от физико-химических свойств прессуемых материалов, что исключает использование микрокристаллической или порошковой целлюлозы, двухосновного фосфата кальция и т.д. Главным образом, только два растворимых в воде связующих вещества могут использоваться в производстве - сахара (декстраты или глюкоза) и полиолы (сорбитол, маннитол). Так как размер шипучей таблетки относительно большой (2-4 г), то в производстве таблетки решающим моментом является выбор наполнителя. Необходим наполнитель с хорошими связующими характеристиками для того, чтобы упростить рецептуру и уменьшить количество вспомогательных веществ. Декстраты и сорбитол являются широко используемыми вспомогательными веществами. В таблице сравниваются оба вспомогательных вещества.

Сравнение декстратов и сорбитола для шипучих таблеток

Характеристика
Прессуемость	Очень хорошая	Очень хорошая
Растворимость	Отличная	Очень хорошая
Гигроскоричность
Ломкость	Очень хорошая	Умеренная
Сила выталкивания		Умеренная
Липкость
Текучесть	Очень хорошая	Очень хорошая
Отсутствие сахара
Трансформируемость в ходе обмена	Да, полностью	Частично
Относительная сладость

Сорбитол подходит для производства таблеток без содержания сахара, хотя данный полиол может вызвать вздутие живота и дискомфорт при высоком содержании. Прилипание к пуансонам таблеточного пресса является определенной трудностью, связанной с использованием сорбитола, но хорошая прессуемость делает это вспомогательное вещество подходящим для рецептур, представляющих сложности в производстве. Гигроскопичность сорбитола может ограничить его использование в шипучих таблетках в связи с высокой восприимчивостью этих таблеток к влаге. Но несмотря на это, сорбитол остается одним из наиболее используемых среди полиолов при производстве шипучих таблеток.

Декстраты - это декстроза, кристаллизованная при помощи распыления, содержащая небольшое количество олигосахаридов. Декстраты представляют собой высокочистый продукт, состоящий из белых сыпучих крупнопористых сфер (рис. 1).

Рис. 1.

Данный материал обладает хорошей текучестью, прессуемостью и способностью крошиться. Отличные показатели растворимости в воде обеспечивают быструю распадаемость и требования к использованию меньшего количества лубриканта. Декстраты обладают хорошей текучестью, что позволяет производить таблетки с гравировкой, устраняя проблему прилипания материала к пуансонам.

Для обеспечения изготовления качественных таблеток, повышения сыпучести гранулята, предотвращения налипания таблетируемой массы, облегчения выталкивания таблетки из матрицы, снижения энергозатрат процесса прессования и повышения износостойкости пресс-инструмента широко используется группа антифрикционных вспомогательных веществ. Их подразделяют на три подгруппы:

· скользящие (крахмал, тальк, каолин, аэросил, обезжиренный молочный порошок, полиэтиленоксид-4000);
· смазывающие (стеариновая кислота и её соли, вазелиновое масло, твин, полиэтиленоксид-400, кремнийуглероды);
· вещества, препятствующие слипанию (тальк, крахмал, кислота стеариновая и её соли).

Однако, некоторые широко применяемые антифрикционные вещества, такие как тальк, стеариновая кислота и её соли, используются только в диспергируемых шипучих гранулах и таблетках, так как они не растворимы в воде и не могут быть использованы в технологии изготовления лекарственных средств, предназначенных для получения прозрачных растворов.

Консерванты, применяемые при производстве и хранении гранул и таблеток, включают бензоаты, соли сорбиновой кислоты, эфиры п-оксибензойной кислоты. Антимикробная активность бензоатов и солей сорбиновой кислоты зависит от величины рН и быстро уменьшается при рН более 4,0; п-оксибензоаты лишены этого недостатка. На активность парабенов влияет способ введения их в таблетки: сухое смешивание с гранулятом, влажное смешивание раствора консерванта с гранулятом, распыление водного раствора консерванта на грануляте, распыление спиртового раствора консерванта (последние два способа дают лучшие результаты).

По классификации вспомогательных веществ различают следующие виды корригентов: цвета, вкуса и запаха. Красители и пигменты в производстве твёрдых дозированных лекарственных форм, в том числе и таблеток, используются с целью улучшения товарного вида готового продукт, а также в качестве маркеров, указывающих на особые свойства данного препарата: его принадлежность к определённой фармакотерапевтической группе (снотворные, наркотические средства); высокий уровень токсичности (ядовитые) и другие. Из отечественных фармацевтических красителей используются индигокармнн (синий); тропеолин 0 (жёлтый); кислотный красный 2С (красный); диоксид титана (белый) и др. За рубежом для окрашивания твёрдых дозированных лекарственных форм используют красящие вещества, относящиеся к группе пигментов.

В композиции могут входить вещества, корригирующие вкус и запах "шипучего" напитка: масла коричное, мятное, анисовое, лавровое, эвкалиптовое, гвоздичное, тимьяна, цитрусовых (лимона, апельсина, грейпфрута), кедра, мускатного ореха, шалфея и др. В качестве отдушек используют также ванилин и фруктовые эссенции.

Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам:

1. Химическая чистота.
2. Стабильность.
3. Фармакологическая индифферентность.
4. Должны обеспечивать оптимальность технологического процесса.
5. Должны иметь остаточную производственную базу.
6. Доступная стоимость.

Технология изготовления шипучих таблеток.

Технология шипучих таблеток определяется спецификой их состава, а также физико-химическими и технологическими свойствами компонентов. Как правило, это непокрытые оболочкой многокомпонентные таблетки большого диаметра (до 50 мм) и большой массы (до 5 000 мг), содержание влаги в них не должно превышать 1%, а время распадаемости - не более 5 мин. в 200 мл воды.

Основная трудность при создании шипучих лекарственных форм состоит в предотвращении в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов химического взаимодействия входящих в них органических кислот и солей щелочных металлов. Даже незначительные количества влаги в таблеточной массе могут спровоцировать взаимодействие между данными компонентами. В ходе химической реакции образуется вода, что в значительной степени может повлиять на качество таблеток, приводя к их дальнейшему разрушению. Для получения кондиционных таблеток, отвечающих требованиям стабильности, часто используют получение таблеточных масс методом влажного или сухого гранулирования либо методом прямого прессования.

Получение шипучих таблеток прямым прессованием компонентов таблетируемой массы сводится к тому, что сухая порошковая смесь без гранулирования прессуется на таблеточном прессе. Согласно мнению ряда авторов, при получении шипучих таблеток методом прямого прессования следует использовать высокоскоростные таблеточные машины с подпудриванием пуансонов и матриц мелкодисперсным порошком стеарата магния. Технология прямого прессования является современной, наиболее приемлемой технологией производства твердых лекарственных форм. Порошок шипучих таблеток очень восприимчив к влаге, и наличие даже небольшого количества воды может вызвать химическую реакцию. Прямое прессование - экономически эффективная технология, позволяющая сохранить время производства и уменьшить количество производственных циклов. Технология прямого прессования не требует специального оборудования и подходит для чувствительных к воде материалов. Главными преимуществами прямого прессования являются простота и дешевизна технологии. Оборудование для прямого прессования состоит из меньшего количества элементов, требует меньше площади, его обслуживание менее затратно в финансовом и временном отношении. Сокращение количества стадий в самом процессе ведет к более экономически эффективному производству.

Массовая доля газообразующей смеси в шипучих таблетках составляет 25-95 %. В процессе подготовки к прессованию необходимо исключать контакт таблеточной массы с водой, чтобы не вызвать реакцию газообразования и потерю углекислого газа. Прямое прессование порошкообразной смеси считается поэтому технологией первого выбора, так как не требует применения влажной грануляции. Однако известно, что и в твердой фазе при поверхностном контакте кислотных и щелочных компонентов происходит их взаимодействие и потеря углекислого газа. Например, при хранении смеси безводной лимонной кислоты и гидрокарбоната натрия в течение 50 часов потеря достигала 1% массы и была обратно пропорциональна размеру частиц порошков. Для снижения таких потерь перед прессованием применяют подсушивание компонентов при допустимых щадящих температурах и приступают к таблетированию сразу же после сухого смешения, избегая технологических простоев.

При прямом прессовании стадия смешения порошков является критической для качества таблеток. Чтобы добиться равномерного распределения в смеси всех компонентов, предотвратить брак таблеток по внешнему виду (мраморность или мозаичность) и по однородности дозирования действующего вещества, приходится прибегать к тонкому помолу порошков. Это отрицательно сказывается на таких необходимых для прессования технологических свойствах таблеточных смесей, как сыпучесть (текучесть), прессуемость и скольжение. Современный ассортимент вспомогательных веществ и современные конструкции таблеточных прессов позволяют иногда решить возникающие технологические и технические проблемы, но в остальных случаях необходимо применять предварительную влажную грануляцию смеси порошков. В технологии шипучих таблеток необходимо при этом обеспечить стабильность и газообразующей смеси, и действующего вещества. В каких случаях технология прямого прессования неприменима?

* в том случае, когда существует большая разница между насыпными плотностями используемых материалов, что может привести к десегрегации таблетируемого порошка;
* активные вещества, имеющие мелкий размер частиц, используются в малой дозировке. В этом случае может возникнуть проблема, связанная с однородностью состава, но этого можно избежать, измельчая часть наполнителя и предварительно смешивая его с активным веществом;
* липкие или восприимчивые к кислороду вещества требуют наполнителя с очень хорошими показателями текучести, растворимости в воде и абсорбции, такими как декстраты с их пористыми, круглыми частицами. Данное вспомогательное вещество, используемое в технологии прямого прессования, подходит для сложных рецептур, не требует дополнительных связующих или антисвязывающих веществ.

Очевидно, что технология прямого прессования не может быть применима в каждом случае, но должна быть выбором номер один в производстве шипучих таблеток, но в остальных случаях нужно использовать метод влажного гранулирования.

Обычно используется три метода:

Раздельная грануляция . Порошкообразная смесь делится на две части, при этом кислый и щелочной компоненты вводятся в разные части. В качестве гранулирующей жидкости используются водные растворы высокомолекулярных веществ. Такой способ удобен для введения в состав ШТ влагосодержащих АДВ (кристаллогидраты, гигроскопичные вещества, жидкие, густые, сухие растительные экстракты и др.). Высушенные грануляты объединяют, опудривают и таблетируют.

Совместная грануляция. Порошкообразную смесь компонентов гранулируют с использованием в качестве гранулирующей жидкости 96% этилового спирта или спиртовых растворов ВМС (колликут, коллидоны, повидон, шеллак и др.). Высушенный гранулят опудривают и таблетируют.

Комбинированная грануляция. Газообразующую смесь гранулируют с использованием в качестве гранулирующей жидкости 96% этилового спирта или спиртового раствора ВМС. Смесь остальных компонентов гранулируют водным раствором ВМС. Высушенные грануляты объединяют, опудривают и таблетируют.

Благодаря первому способу достигается фрагментация компонентов, уменьшение удельной поверхности контакта и реакционной способности; применение второго и третьего способов также уменьшает реакционную способность действующего и вспомогательного веществ препарата. С точки зрения простоты технологии и стабильности получаемых препаратов более предпочтительным является способ совместной грануляции. Однако реакционная смесь газообразующих компонентов может повлиять на стабильность лекарственного вещества. Поэтому этот метод может быть рекомендован только для сухих веществ нейтрального характера, стабильных при воздействии слабых кислот и щелочей. Способ раздельной грануляции более многоплановый и может быть использован для введения в состав шипучих таблеток или гранул влагосодержащих компонентов (жидких, густых и сухих растительных экстрактов, кристаллогидратов, гигроскопичных веществ), а также веществ, стабильных в кислой или щелочной среде. Кроме того, раздельно приготовленные грануляты не требуют специальных условий хранения (при пониженной влажности воздуха) до их смешения. Отрицательными моментами раздельной грануляции являются: двухпоточная схема, длительность процесса, меньшая стабильность гранулятов после смешивания, возможная мозаичность или мраморность поверхности таблеток.

В технологии получения шипучих таблеток выделяются 2 основные проблемы.

1. При получении гранулятов газообразующих компонентов и последующей их сушке решается вопрос о допустимой остаточной влажности гранул. С одной стороны, гранулят с низким влагосодержанием плохо прессуется, с другой - высокая влажность гранул или таблеток активирует при хранении взаимодействие газообразующих компонентов и, таким образом, способствует разложению лекарственно препарата. Как правило, величина данного показателя считается оптимальной в пределах 0,5-2%. Однако увеличение остаточной влажности свыше 1,5-2% не исключает возможности реакции между компонентами в процессе хранения. Влага, способная выделиться из шипучей части при хранении гранул или таблеток, может быть поглощена специальным адсорбентом, помещаемым в упаковку, например силикагелем. В связи с этим значительная часть производимых шипучих лекарственных препаратов упаковывается в специальные пеналы из полипропилена, крышки которых содержат силикагель. В технологии шипучих таблеток также используются вещества (гидрофобизаторы), которые при равномерном распределении среди частиц прессуемого материала, способны в некоторой степени предотвратить взаимодействие между несовместимыми компонентами в среде с высокой влажностью, а также частично локализовать участки массы, в которых химическая реакция произошла. Наносимые на частицы гранулята, например, в виде раствора в неводных легколетучих растворителях, эти вещества образуют пленки толщиной в несколько молекул на поверхности частиц гранулята, препятствуя проникновению влаги и реакции между газообразующими компонентами. В таком качестве используются, например, производные целлюлозы, парафин и другие.
2. Шипучие гранулы и таблетки требуют быстрого растворения или диспергирования при добавлении воды. Соответственно, вспомогательные вещества (связующие, разбавители, скользящие и др.) не должны препятствовать быстрому смачиванию, проникновению воды вглубь таблетки и шипучей реакции по всему объему лекарственного препарата.

Среди трудностей в получении шипучих ЛФ иногда называют адгезию их компонентов, прилипание к металлическим поверхностям пресс-формы, приводящее к получению недоброкачественных таблеток. Устранение подобных явлений достигается введением незначительных количеств антифрикционных веществ, препятствующих налипанию материалов на поверхности пуансонов.

Несмотря на перечисленные трудности в создании шипучих гранул и таблеток, данные лекарственные формы эффективны и удобны в применении, что наглядно иллюстрирует их широкий и постоянно растущий ассортимент на современном фармацевтическом рынке.

Рисунок 2 - Основные этапы разработки технологии шипучих таблеток и гранул (блок - схема).

Стандартизация.

Контроль качества таблеток обычно проводят по следующим показателям: описание, подлинность; определение механической прочности таблеток; содержание углекислого газа; остаточная влага; микробиологическая чистота; количественное определение; средняя масса и отклонение в средней массе таблеток; время растворения.

Описание. Оценку внешнего вида таблеток осуществляют при осмотре невооруженным глазом 20 таблеток. Приводят описание формы и цвет таблеток. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, если не обосновано иное. На поверхности таблетки могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Таблетки диаметром 9 мм и более должны иметь, риску.

Подлинность, посторонние примеси. Испытания проводят в соответствии с требованиями частной фармакопейной статьи.

Определение механической прочности таблеток. Определение механической прочности таблеток проводят на приборах, одни из которых позволяют определить прочность на сжатие (раскол), другие - на истирание. Объективную оценку механических свойств таблеток можно получить, проводя определение их прочности обоими способами. Это объясняется тем, что ряд таблетированных препаратов, удовлетворяя требованиям на сжатие, имеют легко истираемые края и по этой причине оказываются недоброкачественными. Следует отметить, что определение прочности на сжатие не является фармакопейным методом.

Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток. Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г, отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих пределах:

· для таблеток массой 0,1 г и менее ±10%;
· массой более 0,1г и менее 0,3 г ±7,5%;
· массой 0,3 и более ±5%;
· масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15%.

Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое.

Коэффициенты газообразования и газонасыщения. Коэффициент газообразования - это отношение массовой доли выделившегося диоксида углерода М Э к теоретически возможному М Т: , характеризует степень реагирования газообразующей смеси в процессе производства и хранения. Коэффициент газонасыщения - отношение массовой доли диоксида углерода в полученном растворе М Р к массовой доле его в шипучей таблетке М э: характеризует фактическое насыщение раствора диоксидом углерода. Для определения диоксида углерода в шипучих лекарственных формах можно использовать метод Читтика, согласно которому фиксируется его объем, вытесненный из лекарственной формы под воздействием раствора серной кислоты, далее по специальным таблицам рассчитывается массовая доля диоксида углерода в лекарственной форме.

Растворение. Испытание на растворение обязательно. Оно проводится в 200-400 мл воды с температурой 37°C без перемешивания. Максимально допустимое время растворения составляет 3 минуты.

Остаточная влага. Это испытание обязательно, так как содержание воды может влиять на свойства действующего вещества, стабильность препарата и т.д. Определение проводят в соответствии с требованиями общих фармокопейных статей "Потеря в массе при высушивании" или "Определение воды"

Микробиологическая чистота. Испытание чистоты проводиться в соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Для анализа берут навеску растертых таблеток (не менее 20 таблеток). Если измельчение таблетки может повлечь за собой разложение действующего вещества или затруднено получение однородно измельченного порошка, проводят испытание на целой таблетке или таблетках. В этом случае рекомендуется использовать не менее 10 таблеток.

За результат количественного определения может быть принято среднее значение, полученное в испытании на однородность дозирования.

Маркировка. На упаковке растворимых, шипучих и диспергируемых таблеток должна быть предупредительная надпись о необходимости предварительного растворения таблеток перед применением.

Упаковка шипучих таблеток.

Вследствие физических свойств вспомогательных материалов упаковка шипучих таблеток должна максимально эффективно защищать их от попадания влаги извне и от остаточной влаги, которая может выделиться при хранении. Наиболее распространенными видами упаковки являются стрип-упаковки с использованием ламинированной бумаги или композитных пленок (буфлен, полифлен, мультифол) и пеналы. Объем стрип-упаковки должно быть достаточно большим, чтобы вмещать таблетки без создания нагрузки на фольгу и как можно меньшим, чтобы свести к минимуму количество " комнатного " воздуха - он может представлять собой ловушку для таблеток. Учитывая очень низкую влажность воздуха при операциях с шипучими таблетками, остаточная влажность в них так мала, что относительная влажность воздуха даже 10 % довольно высока для тесного контакта в закрытой упаковке. Пеналы изготавливаются из пластика, стекла или экструдированного алюминия со встроенными шапками, содержащими осушители (гранулированный силикагель, безводный натрия сульфат), способными задержать эту влагу.

Современным аппаратом упаковки шипучих таблеток является Romaco Siebler HM 1E/240, где продукция, подаваемая на горизонтальную линию для упаковки шипучих растворимых таблеток может контролироваться на уровне глаз. Весь процесс создания полосчатой упаковки происходит в горизонтальной плоскости на удобной рабочей высоте 90 см. Умная система разделения помещает продукцию точно в секции сваривания термосварочной машины.

Шипучие таблетки подаются по специально предназначенным для этой цели лентам транспортера к четырем горизонтальным каналам подачи. На следующем этапе продукты помещаются в гнезда посредством движений, управляемых сервоприводами. Скорость упаковки значительно увеличивается, благодаря непосредственной подаче таблеток в горизонтальную секцию запайки.

Другое преимущество состоит в том, что шипучие таблетки, чувствительные к изменениям влажности и температуры, больше не подвергаются воздействию тепла и паров, выделяемых секцией термосваривания, при горизонтальной упаковке. В результате существенно сокращается количество отходов. Встраивание в линию горизонтальной секции термосваривания имеет преимущество, которое состоит в том, что продукция больше не должна транспортироваться по конвейеру от таблеточного пресса наверх машины, как это делается в случае с вертикальной подачей. Соответственно, секции горизонтальной линии Romaco Siebler делаются короче, что обеспечивает экономию времени, пространства и денег.

Горизонтальная линия для упаковки шипучих растворимых таблеток Romaco Siebler HM 1E/240.

Роботизированная передаточная станция быстро переналаживается на новые форматы упаковки. Когда шипучие таблетки запаиваются в алюминиевую фольгу с покрытием, полосчатая упаковка подвергается перфорированию и обрезается по нужному размеру. Передаточная станция Siebler FlexTrans FT 400 переправляет готовые упаковки с таблетками на машину прерывистого действия Romaco Promatic P 91 для помещения продукции в картонные коробки. Погрузочные роботы переносят запаянные упаковки с ленты транспортера в специальные лотки со скоростью до 400 упаковок в минуту. Уложенные в стопу упаковки передаются непосредственно на машину для упаковки в картонные коробки. Роботизированная передающая станция, таким образом, устраняет делает лишними сложные секции для складывания в стопу.

Основываясь на принципе управления при помощи серводвигателей, роботизированные захваты могут работать с полосчатой упаковкой различных размеров и форматов - от полосок по десять для клинических нужд до одиночных упаковок, предназначенных для азиатского рынка. Впервые на линии для упаковке шипучих растворимых таблеток возможна быстрая смена форматов благодаря встроенной в линию робототехнике. Сами по себе роботизированные системы практически не требуют технического обслуживания и работают без использования инструментов для смены формата, что ведет к более низкой стоимости эксплуатации. Эта инновационная технология Siebler обеспечивает новый уровень универсальности и доступности упаковочной линии, удовлетворяя основным требованиям производителей контрактной упаковки.

Высокоавтоматизированная линия Romaco Siebler облегчает постоянный контроль производственного процесса. Упаковки с дефектами моментально обнаруживаются и удаляются с линии в индивидуальном порядке. Обязательное разделение полных циклов резки осталось в прошлом. Более двадцати сервоприводов гарантируют точность и эффективность процесса. Четырехрядная линия Siebler HM 1E/240 для упаковки шипучих растворимых таблеток обеспечивает максимальную скорость упаковки 1500 шт. в минуту. Это приблизительно соответствует производительности восьмирядной вертикальной термосваривающей машины для шипучих таблеток. Имея в длину всего 14 м и в ширину - 2,5 м, данная линия отличается компактностью. В целом, горизонтальная упаковочная линия обеспечивает высокий уровень общей эффективности оборудования.

Один из крупнейших в Индии производителей дженериков сделал ставку на технологию Romaco Siebler. Две горизонтальные упаковочные линии для шипучих таблеток работают в настоящее время в этой фармацевтической компании.

Использование: в медицине. Изобретение относится к шипучим таблеткам или гранулам, содержащим каркасный материал, основный компонент шипучести, кислотный компонент шипучести, подсластитель, а также макро- и микроэлементы и, возможно, витамины в качестве активных веществ. Шипучие таблетки и гранулы содержат 20-50 мас.% маннита в качестве каркасного материала, 8-25 мас.% гидрокарбоната калия в качестве основного компонента шипучести, 9-27 мас.% яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести, 0,4-2,2 мас.% аспартама в качестве подсластителя. Кроме того, изобретение относится к способу получения таких шипучих таблеток или гранул. Таблетки или гранулы обладают повышенной химической стабильностью, легко прессуются. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к шипучим таблеткам или гранулам, не содержащим сахара и натрия, а также к способу их получения. В частности, изобретение касается шипучих таблеток и гранул, состоящих из каркасного материала, компонента основного характера для газовыделения и дезинтеграции (далее - шипучести), кислотного компонента шипучести, подсластителя, а также макро- и микроэлементов и, возможно, витаминов. Кроме того, изобретение касается способа получения таких таблеток и гранул. Известно, что в настоящее время одной из наиболее популярных фармацевтических форм для введения в организм лекарств, витаминов и минеральных веществ является так называемая шипучая таблетка . Помимо коммерческих причин, распространению этой формы с точки зрения фармацевтического действия способствует ряд факторов: уменьшение раздражения желудка, улучшение всасывания и т.д. При растворении таких таблеток в воде получают шипучий или газированный напиток, содержащий углекислый газ. Наблюдаемая дезинтеграция шипучих таблеток обусловлена присутствием смеси, содержащей кислоту и основание; при взаимодействии с водой эта смесь разрушает таблетку с выделением углекислого газа. При производстве и упаковке шипучих таблеток требуется большая осторожность; соответственно, на практике метод прямого прессования предпочтительнее "мокрых" способов. Большинство шипучих таблеток содержит, помимо активных агентов, три основных компонента: связующий и каркасный материал, кислотный компонент шипучести и основный компонент шипучести. Обычно в качестве связующего и каркасного материала используют сахара (лактозу, сахарозу, глюкозу), сорбит, ксилит или крахмал, в качестве кислотного компонента шипучести - лимонную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или адипиновую кислоту, а в качестве основного компонента шипучести - гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат магния. Среди других компонентов, обычно используемых в шипучих таблетках, можно указать такие предпочтительно применяемые агенты, как подслащивающие вещества, например, сахара, сахарин, цикламат натрия и аспартам; ароматизаторы и вкусовые агенты; смазывающие агенты, например, полиэтиленгликоли, силиконовые масла, стеараты и адипиновую кислоту. В литературе описаны шипучие таблетки, содержащие лактозу в качестве каркасного материала, лимонную кислоту в качестве кислотного агента шипучести, смесь гидрокарбонатов натрия и калия в качестве основного агента шипучести и аспартам в качестве подсластителя. Кроме воды и жирорастворимых витаминов, в этих таблетках содержатся в качестве активных агентов неорганические вещества, которые биологически лучше усваиваются в хелатной форме. Однако такой состав таблеток не позволяет исключить соединения натрия, что является недостатком, поскольку хорошо известно, что введение в организм избытка натрия вызывает ряд нежелательных физиологических эффектов. Другим недостатком известного состава является наличие в нем лимонной кислоты в количестве 20 - 45 мас. %, что также может оказать вредное физиологическое воздействие. В литературе описаны шипучие таблетки, содержащие смесь карбонатов кальция и калия в качестве основного агента шипучести. Существенным недостатком этого состава является неприятный мыльный привкус гидрокарбоната калия. Кроме того, использование карбоната кальция отрицательно влияет на время растворения таблетки. В литературе описаны шипучие таблетки, содержащие гидрокарбонат калия в качестве основного компонента шипучести, яблочную кислоту и лимонную кислоту в качестве кислотного компонента шипучести, смесь сорбита и мальтодекстрина в качестве каркасного и связующего материала, а также сахарат кальция как подсластитель. Этот состав употребляют в качестве средства понижения кислотности и болеутоляющего; его недостатком является неудовлетворительно низкий срок хранения ввиду наличия сорбита. Кроме того, сорбит не рекомендуется для широкого использования в безалкогольных напитках, так как у некоторых людей желудок плохо его переносит . Задачей изобретения является получение химически стабильных, легко прессуемых шипучих таблеток и гранул с улучшенными физическими свойствами, без натрия и сахара, содержащих равномерно распределенные макро- и микроэлементы и, возможно, витамины. Изобретение основано на том, что поставленную задачу можно полностью решить путем использования для получения шипучих таблеток и гранул следующих основных веществ: маннит в качестве каркасного материала, яблочную кислоту в качестве кислотного компонента шипучести, гидрокарбонат калия в качестве основного компонента шипучести и аспартам в качестве подсластителя. Изобретение, кроме того, основано на том, что использование маннита позволяет ввести в состав таблеток соли макро- и микроэлементов с высоким содержанием кристаллизационной воды. Соответственно, изобретение позволяет преодолеть технические трудности, в силу которых до сих пор, как известно, не удавалось получить шипучие таблетки и гранулы с такими веществами, поскольку высокое содержание в них воды препятствовало их прессованию и в то же время вызывало их преждевременное растворение. В основу изобретения положено также то, что при использовании маннита в таблетках или гранулах макро- и микроэлементы образуют комплексы с маннитом, благодаря чему можно устранить несовместимость компонентов в ходе технологического процесса, конечный продукт будет химически стабилен, а полученные комплексы с маннитом будут легче усваиваться организмом, то есть лучше использоваться. Изобретение также основано на том, что при совместном использовании маннита, яблочной кислоты и аспартама можно в качестве основного компонента шипучести использовать один гидрокарбонат калия, в результате чего становится возможным исключить из состава таблеток ионы натрия. Кроме того, в такой комбинации отсутствует присущая гидрокарбонату калия плохая прессуемость, т. е. его высокая адгезия к поверхности штампов и матриц, что не позволяет его прессовать при относительном содержании влаги 45% или выше. Следовательно, даже в этом отношении изобретение основано на преодолении технического стереотипа. Это подтверждается тем фактом, что в литературе в колонке 1, строки 27 - 32 утверждается: "Использование одного бикарбоната калия и карбоната калия не приводит к нужным результатам, так как, во-первых, соединения калия придают составу неприятный мыльный привкус, а во-вторых, высокая чувствительность к влаге при введении солей калия вызывает большие технические трудности". В основу изобретения положен также тот факт, что при совместном использовании яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести с маннитом полученный состав можно достаточно хорошо прессовать. Этот факт является неожиданным, так как известно, что одна яблочная кислота плохо прессуется, и ее технологически трудно перерабатывать, так как вследствие низкой температуры плавления она плавится при размалывании. С другой стороны, установленный авторами факт дает возможность использовать яблочную кислоту в сравнительно больших количествах, и при этом также используется свойство яблочной кислоты улучшать вкус, а также возможность оптимизации с ее помощью величины pH. Наконец, изобретение основано на том, что при совместном использовании маннита, гидрокарбоната калия, яблочной кислоты и аспартама появляется возможность получать состав с низким энергетическим содержанием, который не вызывает желудочно-кишечных расстройств. Таблетки из этого состава имеют очень высокую прочность на разлом, они быстро растворяются с газообразованием и образуют прозрачный раствор, хотя состав содержит несовместимые витамины, макро- и микроэлементы и компоненты (гидрокарбонат калия, яблочную кислоту, соли макро- и микроэлементов с высоким содержанием кристаллизационной воды), каждый из которых сам по себе обладает плохой прессуемостью. Изобретение, основанное на указанных выше фактах, касается шипучих таблеток и гранул, содержащих каркасный материал, основный компонент шипучести, кислотный компонент шипучести и подсластитель, а также макро- и микроэлементы и, возможно, витамины в качестве активных веществ. В соответствии с изобретением шипучие таблетки и гранулы содержат 20 - 50 мас.%, предпочтительно 30 - 40 мас.% маннита в качестве каркасного материала, 8 - 25 мас. %, предпочтительно 14 - 18 мас.% гидрокарбоната калия в качестве основного компонента шипучести, 9 - 27 мас.%, предпочтительно 15 - 21 мас.% яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести и 0,4 - 2,2 мас.%, предпочтительно 0,6 - 1,5 мас.% аспартама в качестве подсластителя, а также, при необходимости, вкусовые, смачивающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток, в количествах, необходимых для того, чтобы сумма компонентов составила 100%. Изобретение, кроме того, касается способа получения шипучих таблеток или гранул. В соответствии с изобретением путем гомогенизации и гранулирования готовят четыре типа гранул: витаминсодержащие гранулы, гранулы, содержащие кислотный компонент шипучести, гранулы, содержащие основной компонент шипучести, гранулы, содержащие микроэлементы, и гомогенизат, содержащий вещества внешней фазы, с последующей совместной гомогенизацией полученных четырех типов гранул и веществ внешней фазы и таблетированием полученных гранул. При получении таблеток в совокупности используют 20 - 50 мас.%, предпочтительно 30 - 40 мас.% маннита, 8 - 25 мас.%, предпочтительно 14 - 18 мас.% гидрокарбоната калия, 9 - 24 мас.%, предпочтительно 15 - 21 мас.% яблочной кислоты, 0,4 - 2,2 мас.%, предпочтительно 0,6 - 1,5 мас.% аспартама, а также необходимые для введения макро- и микроэлементы и витамины, и, возможно, вкусовые, смазывающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток. Шипучие таблетки или гранулы, полученные предложенным способом, в качестве макро- и микроэлементов предпочтительно содержат катионы магния, цинка, железа (II), меди (II), марганца (II), хрома (III), а также анионы молибдена (VI) и селена (IV). Предпочтительно ионы железа в составе таблеток используют в форме гептагидрата сульфата железа (II), ионы цинка - в форме гептагидрата сульфата цинка, ионы меди - в форме пентагидрата сульфата меди, ионы марганца - в форме моногидрата сульфата марганца, ионы молибдена - в форме тетрагидрата гептамолибдената аммония, ионы селена - в форме селенистой кислоты, ионы магния - в форме гептагидрата сульфата магния, ионы хрома - в форме гексагидрата хлорида хрома (III). Витамины в композицию добавляют предпочтительно в следующих количествах: 0,01 - 0,5 мас.% витамина B 1 , 0,01 - 0,25 мас.% витамина B 2 , 0,01 - 0,5 мас. % витамина B 6 , 0,001 - 0,01 мас.% витамина B 12 , 0,1 - 2 мас.% никотинамида, 0,01 - 0,5 мас.% витамина A, 0,0015 - 0,015 мас.% витамина D, 0,1 - 5 мас.% витамина C, 0,01 - 0,1 мас.% фолиевой кислоты, 0,1 - 0,5 мас.% пантотеновой кислоты, 0,01 - 7 мас.% витамина E и 0,001 - 0,01 мас.% витамина H. Таблетки, полученные предложенным способом, наряду с макро- и микроэлементами и витаминами, могут содержать вкусовые и ароматизирующие добавки, например, ароматы апельсина, лимона или ананаса, смачивающие вещества, например, полиэтиленгликоли, силиконовые масла, стеараты или адипиновую кислоту, агенты повышения абсорбции, например, тартаровую кислоту и глицерин, а также любые другие добавки, обычно применяемые в производстве шипучих таблеток. Основными преимуществами изобретения являются следующие. 1. Таблетки химически стабильны, легко подвергаются прессованию и имеют превосходные физические свойства. 2. Таблетки и гранулы содержат равномерно распределенные активные вещества, то есть макро- и микроэлементы, а также витамины. 3. После растворения таблеток в воде получается прозрачный напиток приятного вкуса, не содержащий осадка. 4. В присутствии маннита появляется возможность использования яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести в сравнительно больших количествах, при этом усиливается полезное действие этой кислоты как антиоксиданта, вкусовой добавки и вещества, оптимизирующего pH. 5. При использовании маннита можно получать шипучие таблетки с низким содержанием калорий и обогащенные макро- и микроэлементами и витаминами, употребление этих таблеток возможно также и людьми, страдающими диабетом. 6. В ранее известных шипучих таблетках, содержащих витамины и минеральные вещества, микроэлементы используют в форме, не содержащей кристаллизационной воды, или в форме с малым ее содержанием. С другой стороны, изобретение представляет возможность использовать вещества с высоким содержанием кристаллизационной воды, которые сами по себе имеют плохую прессуемость, или их вообще нельзя прессовать, однако они являются наиболее стабильными формами неорганических соединений и поэтому могут быть получены или приобретены по более низкой цене и с высокой степенью чистоты. 7. При совместном использовании маннита, яблочной кислоты и аспартама можно достичь равномерного распределения макро- и микроэлементов и витаминов, даже если их количество очень невелико относительно массы готовой таблетки. Равномерное распределение витаминов обеспечено без неблагоприятного воздействия на свойства этих малостабильных веществ в ходе технологических операций. 8. Изобретение позволяет получать шипучие таблетки, содержащие несовместимые активные вещества, например витамины, а также макро- и микроэлементы. 9. При производстве таблеток макро- и микроэлементы образуют с маннитом комплексы, более предпочтительные с точки зрения химической стабильности таблетки, а также абсорбции и биологического действия активных веществ. 10. Изобретение позволяет получать таблетки с использованием агентов шипучести (гидрокарбоната калия и яблочной кислоты) и неорганических веществ с высоким содержанием кристаллизационной воды (источники макро- и микроэлементов), которые по своим свойствам ранее не могли быть использованы в производстве шипучих таблеток. Кроме того, получаемые при этом шипучие таблетки имеют высокую механическую прочность, а при их растворении происходит быстрое газовыделение и образуется прозрачный раствор. Изобретение далее иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем. Пример 1. Готовые к прессованию гранулы представляют собой четыре типа гранул и так называемую внешнюю фазу. Гранулы I Витамин B 1 - 7,29 г Витамин B 2 - 7,50 г Витамин B 6 - 10,94 г Ca-пантотенат - 38,215 г Никотинамид - 85,00 г Маннит - 500,00 г После просеивания вещества гомогенизируют, смешивают с этанолом, гранулируют, затем влажные гранулы сушат и снова гранулируют. Гранулы II Гептагидрат сульфата железа (II) - 99,55 г Яблочная кислота - 1500,00 г
Маннит - 1500,00 г
После просеивания вещества гомогенизируют, смешивают с этанолом, гранулируют, сушат, затем повторно гранулируют и сушат. Гранулы III
Гидрокарбонат калия - 3800,00 г
Маннит - 3800,00 г
После просеивания и гомогенизации массу смешивают с водно-этанольной смесью, затем после сушки повторно гранулируют. Гранулы IV
Маннит - 3925,00 г
Гептагидрат сульфата магния - 1571,50 г
Глицин - 150,00 г
Янтарная кислота - 250,00 г
Маннит - 75,00 г
Селенистая кислота - 0,1635 г
Тетрагидрат гептамолибдената аммония - 0,690 г
Моногидрат сульфата марганца (II) - 15,38 г
Пентагидрат сульфата меди (II) - 29,47 г
Гептагидрат сульфата цинка - 219,95 г
После размола, гомогенизации и промывки массы ее гранулируют с дистиллированной водой, затем сушат, повторно гранулируют и окончательно сушат. Вещества внешней фазы
Витамин C - 300,00 г
Яблочная кислота - 3000,00 г
Полиэтиленгликоль - 710,00 г
Аспартам - 200,00 г
Лимонный ароматизатор - 1000,00 г
После просеивания и размола вещества внешней фазы гомогенизируют. Эту смесь далее смешивают с гранулами I, II, III и IV и вновь гомогенизируют. Из полученных таким способом гранул отпрессовали около 5000 таблеток диаметром 32 мм, весом около 4,5 г. Пример 2. Повторяли те же операции, что в примере 1, с той разницей, что к витаминам добавили витамин E, а количества компонентов изменили следующим образом:
Компонент - Количество (г)
Сульфат железа (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 99,56
Сульфат цинка (II) (ZnSO 4 7H 2 O) - 109,97
Сульфат меди (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 14,74
Сульфат марганца (II) (MnSO 4 H 2 O) - 7,69
Молибдат аммония [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 0,276
Селенистая кислота (H 2 SeO 3) - 0,082
Сульфат магния (MgSO 4 7H 2 O) - 608,34
Витамин B 1 (тиаминHCl) - 3
Витамин B 2 (рибофлавин) - 3,5
Витамин B 6 (пиридоксинHCl) - 4
Никотинамид - 40
Витамин C - 175
Пантотеновая кислота (Ca-пантотенат) - 15
Витамин E (DL-альфа-токоферол) - 25
Янтарная кислота - 100
Глицин - 75
Яблочная кислота - 2750
Гидрокарбонат калия (KHCO 3) - 2300
Маннит - 6500
Аспартам - 200
Ананасный ароматизатор - 1000
Полиэтиленгликоль - 750
Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 25 мм, весом около 3 г. Пример 3. Повторяли операции, описанные в примере 1, с той разницей, что к микроэлементам добавили хром, а к витаминам - витамины B 12 , A, D, H и фолиевую кислоту, а количества компонентов изменили следующим образом:
Компонент - Количество (г)
Сульфат железа (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 373,35
Сульфат цинка (II) (ZnSO t4 7H 2 O) - 329,97
Сульфат меди (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 39,29
Сульфат марганца (II) (MnSO 4 H 2 O) - 38,46
Молибдат аммония [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 1,38
Селенистая кислота (H 2 SeO 3) - 0,2
Сульфат магния (MgSO 4 7H 2 O) - 5069,5
Хлорид хрома (III) (CrCl 3 6H 2 O) - 1,28
Витамин B 1 (тиаминHCl) - 7,5
Витамин B 2 (рибофлавин) - 8,5
Витамин B 6 (пиридоксинHCl) - 10
Витамин B 12 (цианокобаламин) - 0,01
Никотинамид - 95
Витамин A - 5
Витамин D - 0,05
Витамин C - 450
Фолиевая кислота - 1
Пантотеновая кислота (Ca-пантотенат) - 35
Витамин E (DL-альфа-токоферол) - 50
Витамин H (биотин) - 325
Янтарная кислота - 300
Глицин - 180
Яблочная кислота - 6000
Гидрокарбонат калия (KHCO 3) - 5000
Маннит - 11500
Аспартам - 300
Апельсиновый ароматизатор - 1500
Полиэтиленгликоль - 2000
Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 35 мм, весом 6,6 г. Пример 4. Повторяли операции, описанные в примере 3, с той разницей, что количество яблочной кислоты уменьшили до 3500 г, гидрокарбоната калия - до 2800 г, аспартама - до 150 г, а количество маннита увеличили до 16000 г. Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 32 мм, весом 6,6 г. Пример 5. Повторяли операции, описанные в примере 3, с той разницей, что количество яблочной кислоты увеличили до 10000 г, гидрокарбоната калия - до 9000 г, аспартама - до 800 г, а количество маннита уменьшили до 8000 г. Из готовых для прессования гранул получено около 5000 таблеток диаметром 32 мм, весом около 7,7 г. Испытания стабильности состава и свойств при хранении. Проведены испытания трех партий таблеток (1, 2 и 3) на стабильность состава и свойств при хранении в течение 3 месяцев при следующих условиях, условно обозначенных (А), (Б) и (В):
(А) температура 25 o C2 o C, отн. влажность 605%;
(Б) температура 25 o C2 o C, отн. влажность 855%;
(В) температура 30 o C2 o C, отн. влажность 605%. Литература
1. Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, Vol.1, 2nd edition, A.Lieberman ed., 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Пат. США 4725427. 3. Пат. США 4678661. 4. Пат. США 4704269. 5. Martindale. The Extra Pharmacopoeia, 19th ed, London, 1989, p. 1274.

Формула изобретения

1. Шипучая таблетка или гранула, содержащая каркасный материал, основный компонент шипучести, кислотный компонент шипучести, подсластитель, а также макро- и микроэлементы и, возможно, витамины в качестве активных веществ, отличающаяся тем, что она содержит 20 - 50 мас.% маннита в качестве каркасного материала, 8 - 25 мас.% гидрокарбоната калия в качестве основного компонента шипучести, 9 - 27 мас.% яблочной кислоты в качестве кислотного компонента шипучести, 0,4 - 2,2 мас.% аспартама в качестве подсластителя, а также, возможно, вкусовые, смазывающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток, в количествах, необходимых для доведения суммы компонентов до 100%. 2. Шипучая таблетка или гранула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 30 - 40 мас.% маннита, 14 - 18 мас.% гидрокарбоната калия, 15 - 21 мас.% яблочной кислоты и 0,6 - 1,5 мас.% аспартама. 3. Шипучая таблетка или гранула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве макро- и микроэлементов катионы магния, цинка, железа (II), меди (II), марганца (II), хрома ((III) и анионы молибдена (VI) и селена (IV). 4. Шипучая таблетка или гранула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит ионы железа в форме гептагидрата сульфата железа, ионы цинка - в форме гептагидрата сульфата цинка, ионы меди - в форме пентагидрата сульфата меди, ионы марганца - в форме моногидрата сульфата марганца, ионы молибдена - в форме тетрагидрата гептамолибдената аммония, ионы селена - в форме селенистой кислоты, ионы магния - в форме гептагидрата сульфата магния, ионы хрома - в форме гексагидрата хлорида хрома (III). 5. Шипучая таблетка или гранула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит витамины в следующих количествах по отношению к массе композиции: 0,01 - 0,5 мас.% витамина В 1 , 0,01 - 0,25 мас.% витамина В 2 , 0,01 - 0,5 мас. % витамина В 6 , 0,001 - 0,01 мас.% витамина В 12 , 0,1 - 2 мас.% никотинамида, 0,01 - 0,5 мас.% витамина А, 0,0015 - 0,015 мас.% витамина D, 0,1 - 5 мас.% витамина С, 0,01 - 0,1 мас.% фолиевой кислоты, 0,1 - 0,5 мас.% пантотеновой кислоты, 0,01 - 7 мас.% витамина Е и 0,001 - 0,01 мас.% витамина Н. 6. Способ получения шипучих таблеток или гранул, отличающийся тем, что путем гомогенизации и гранулирования готовят четыре типа гранул: витаминсодержащие гранулы, содержащие кислотный компонент шипучести, гранулы, содержащие основной компонент шипучести, гранулы, содержащие микроэлементы, и гомогенизат, содержащий вещества внешней фазы, с последующей совместной гомогенизацией полученных четырех типов гранул и веществ внешней фазы и таблетированием полученных гранул. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что при получении таблеток в совокупности используют 20 - 50 мас.%, предпочтительно 30 - 40 мас.%, маннита, 8 - 25 мас.%, предпочтительно 14 - 18 мас.%, гидрокарбоната калия, 9 - 24 мас. %, предпочтительно 15 - 21 мас.%, яблочной кислоты, 0,4 - 2,2 мас.%, предпочтительно 0,6 - 1,5 мас.%, аспартама, а также вводимые макро- и микроэлементы, витамины и, возможно, вкусовые, смазывающие и другие добавки, обычно используемые в производстве шипучих таблеток.

Шипучие таблетки – это лекарственная форма, которую с удовольствием принимают не только взрослые, но и дети. После растворения в воде, шипучие таблетки образуют раствор, имеющий вид газированного напитка с приятным вкусом. Данная лекарственная форма характеризуется быстрым фармакологическим действием.

Wikipedia гласит, что шипучие таблетки - непокрытые таблетки, обычно содержащие кислотные вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в воде с выделением двуокиси углерода; они предназначены для растворения или диспергирования лекарственного средства в воде непосредственно перед приемом.

Как таблетки становятся "шипучими"?

Принцип действия шипучих таблеток заключатеся в простом - п осле соприкосновевния таблетки с водой таблекта должна быстро высвободить активные и вспомогательных вещества.

Но остается вопрос "как это происходит?". Этот процесс состоит из носкольких этапов:

Контакт с водой (H2O) . Непосредственные участники реакции с водой это органические карбоновые кислоты (лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота ) и пищевая сода (NaHCO3) .

Распад . В результате этого контакта образуется нестабильная угольная кислота (H2CO3) , которая сразу же распадается на воду и углекислый газ (СО2) .

Суперразрыхлитель . Газ образует пузырьки, которые действуют в качестве суперразрыхлителя.

Такая реакция суперразрыхлителя возможна только в воде. Неорганические карбонаты практически нерастворимы в органических растворителях, что делает реакцию невозможной в другой среде.

В чем преимущества таких таблеток?

А какие формы доставки полезного вещества в организм помните вы? Это обычные таблетки и капсулы, жидкие коктейльные формы... Капельницы, уколы и т.д. затрагивать не будем.

Оказывается у шипучих таблеток есть ряд преимуществ, о которых необходимо помнить. Такая "шипучая" система доставки лекарственного вещества – наилучший способ избежать недостатков:

Твердых лекарственных форм
- Медленное растворение
- Медленное высвобождение активного вещества в желудке

Жидких лекарственных форм
- Химическая
- Микробиологическая нестабильность в воде

Fizz Active NSP

Таблетки Физ Актив от Nature"s Sunshine созданы по этому же принципу. Растворенные в воде шипучие таблетки Физ Актива характеризуются:

Эдмонт В. Стоянов, Рейнгард Воллмер

Принцип действия шипучих таблеток заключается в быстром высвобождении активных и вспомогательных веществ вследствие реакции между органическими карбоновыми кислотами (лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота) и пищевой содой (NaHCO 3) при контакте с водой. В результате этой реакции образуется нестабильная угольная кислота (H 2 CO 3), которая сразу же распадается на воду и углекислый газ (СО 2). Газ образует пузырьки, которые действуют в качестве суперразрыхлителя. Эта реакция возможна только в воде. Неорганические икарбонаты практически нерастворимы в органических растворителях, что делает реакцию невозможной в другой среде. Технологически, реакция быстрого растворения происходит между твердой и жидкой лекарственной формой. Такая система доставки лекарственного вещества - наилучший способ избежать недостатков твердых лекарственных форм (медленное растворение и высвобождение активного вещества в желудке) и жидких лекарственных форм(химическая и микробиологическая нестабильность в воде). Растворенные в воде шипучие таблетки характеризуются быстрой абсорбцией и лечебным действием, они не наносят вреда пищеварительной системе и улучшают вкус действующих веществ. Какие из вспомогательных веществ наиболее приемлемы для производства шипучих таблеток? Возможно ли избежать длительных и дорогостоящих лабораторных исследований для разработки подходящей лекарственной формы? Какую производственную технологию можно использовать: прямого прессования или влажной грануляции? Это те вопросы, на которые мы бы хотели ответить в этой статье, продемонстрировав эффективные способы производства шипучих таблеток.

Вспомогательные вещества

Все сырье, используемое для производства шипучих таблеток, должно обладать хорошими показателями растворимости в воде, что исключает использование микрокристаллической или порошковой целлюлозы, двухосновного фосфата кальция и т.д. Главным образом, только два растворимых в воде связующих вещества могут использоваться в производстве - сахара (декстраты или глюкоза) и полиолы (сорбитол, маннитол). Так как размер шипучей таблетки относительно большой (2-4 г), то в производстве таблетки решающим моментом является выбор наполнителя. Необходим наполнитель с хорошими связующими характеристиками для того, чтобы упростить рецептуру и уменьшить количество вспомогательных веществ. Декстраты и сорбитол являются широко используемыми вспомогательными веществами. В таблице 1 сравниваются оба вспомогательных вещества.

Таблица 1. Сравнение декстратов и сорбитола для шипучих таблеток
Параметры	Декстраты	Сорбитол
Прессуемость	Очень хорошая	Очень хорошая
Растворимость	Отличная	Очень хорошая
Гигроскопичность	Нет	Да
Прочность таблетки	Очень хорошая	Умеренная
Сила выталкивания	Низкая	Умеренная
Липкость	Нет	Да
Текучесть	Очень хорошая	Очень хорошая
Отсутствие сахара	Нет	Да
Трансформируемость в ходе обмена	Да, полностью	Частично
Относительная сладость	50%	60%

Декстраты - это декстроза, кристаллизованная при помощи распыления, содержащая небольшое количество олигосахаридов. Декстраты Emdex ® представляют собой высокочистый продукт, состоящий из белых сыпучих крупнопористых сфер (рис.1).

Органические кислоты
Количество органических кислот, пригодных для производства шипучих таблеток, ограничено. Наилучший выбор - лимонная кислота: карбоновая кислота, содержащая три функциональные карбоновые группы, которые обычно требуют три эквивалента бикарбоната натрия. В производстве шипучих таблеток обычно используется безводная лимонная кислота. Однако соединение лимонной кислоты и гидрокарбоната натрия очень гигроскопично и проявляет тенденцию к абсорбции воды и потере реакционной способности, поэтому необходим строгий контроль над уровнем влажности в рабочем помещении. Альтернативными органическими кислотами являются винная, фумаровая и адипиновая, но они не так популярны и используются в том случае, когда лимонная кислота неприменима.

Гидрокарбонаты
Гидрокарбонат натрия (NaHCO 3) можно обнаружить в 90% рецептур шипучих таблеток. В случае использования NaHCO 3 , стехиометрия должна быть точно определена в зависимости от природы активного вещества и других кислот или оснований в составе. Например, если активное вещество является кислотообразующим, то можно превысить норму NaHCO 3 , для улучшения растворимости таблетки. Однако, насущной проблемой NaHCO 3 является высокое содержание натрия, что противопоказано людям с повышенным кровяным давлением и заболеваниями почек.

Технология прямого прессования или влажной грануляции?
Технология прямого прессования является современной, наиболее приемлемой технологией производства твердых лекарственных форм. Если данная технология неприменима, можно использовать технологию влажной грануляции. Как было указано выше, порошок шипучих таблеток очень восприимчив к влаге, и наличие даже небольшого количества воды может вызвать химическую реакцию. Прямое прессование - экономически эффективная технология, позволяющая сохранить время производства и уменьшить количество производственных циклов. С нашей точки зрения, этой технологии следует отдать предпочтение. Технология прямого прессования не требует специального оборудования и подходит для чувствительных к воде материалов.
В каких случаях технология прямого прессования неприменима?

В том случае, когда существует большая разница между насыпными плотностями используемых материалов, что может привести к десегрегации таблетируемого порошка;
активные вещества, имеющие мелкий размер частиц, используются в малой дозировке. В этом случае может возникнуть проблема, связанная с однородностью состава, но этого можно избежать, измельчая часть наполнителя и предварительно смешивая его с активным веществом;
липкие или восприимчивые к кислороду вещества требуют наполнителя с очень хорошими показателями текучести, растворимости в воде и абсорбции, такими как декстраты с их пористыми, круглыми частицами (см.рис.1). Данное вспомогательное вещество, используемое в технологии прямого прессования, подходит для сложных рецептур, не требует дополнительных связующих или антисвязывающих веществ.

Очевидно, что технология прямого прессования не может быть применима в каждом случае, но должна быть выбором номер один в производстве шипучих таблеток.

Лубриканты
Традиционная внутренняя лубрикация шипучей таблетки проблематична в связи с липофильностью лубриканта. Нерастворимые частички появляются на поверхности воды после дезинтеграции в виде пенообразного тонкого слоя. Как предотвратить подобное явление? Одним из способов предотвращения данной проблемы может быть использование водорастворимых лубрикантов - добавление аминокислоты L-лейцин непосредственно в массу для таблетирования. Другой способ - заменить липофильный стеарат магния более гидрофильным натрия стеарил фумаратом PRUV ® в качестве внутреннего лубриканта.

Заключение
Правильный выбор вспомогательного вещества и технологии производства шипучих таблеток сэкономят время, уменьшат производственные затраты и позволят использовать в производстве различные подсластители и вещества, маскирующие вкус. Представляем Вашему вниманию некоторые рецептуры производства шипучих таблеток методом прямого прессования.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
Ингредиенты	мг/таб	Содержание %
Ацетилсалициловая кислота	500,00	12,50
	12,00	0,30
Лимонная кислота	348,00	8,70
NaHCO3	400,00	10,00
Глицин гидрохлорид	128,00	3,20
Аспартам	76,00	1,90
Вкусовая добавка	36,00	0,90
EMDEX® (Декстраты)	2500,00	62,50
Итого:	4000,00	100,00
Характеристики таблетки
Усилие прессования	23 кН
Прочность	80 Н
Диаметр	25 мм
Время распадаемости	133 с

Кальций + Витамин С + Витамин В6 + Витамин Д3
Ингредиенты	мг/таб	Содержание %
VIVAPRESS® CA 800 (CaCO3)	670.00	16,75
Витамин С	500.00	12,50
Витамин Д3 400 IU/mg	(10 мкг)	0,00025
Витамин В6	10,00	0,25
Натрия гидрофосфат	650,00	16,25
Лимонная кислота	575,00	14,37
Аспартам	70,00	1,75
Вкусовая добавка (апельсин)	100,00	2,50
Бета каротин 1% CWS	25,00	0,63
Xлорид натрия	10,00	0,25
EMDEX® (Декстраты)	310,00	32,75
ПЭГ 6000	40,00	1,00
PRUV® (натрия стеарил фумарат)	40,00	1,00
Итого:	4000,00	100,00
Характеристики таблетки
Усилие прессования	18 кН
Прочность	75 Н
Диаметр	25 мм
Время распадаемости

Аспирин® Экспресс

таблетки шипучие 500 мг; стрип 2, пачка картонная 6; № П N016188/01, 2009-12-10 от Байер ЗАО (Россия); производитель: Bayer Bitterfeld GmbH (Германия)

Латинское название

Aspirin® Express

Действующее вещество

Ацетилсалициловая кислота(Acidum acetylsalicylicum)

АТХ:

N02BA01 Ацетилсалициловая кислота

Фармакологическая группа

НПВС - Производные салициловой кислоты

Показания

ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта миокарда), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), а также при неатеросклеротических поражениях коронарных артерий (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, синдром Дресслера, инфаркт легкого, острый тромбофлебит. Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза, в т.ч. грудной корешковый синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, зубная боль, миалгия, артралгия, альгодисменорея. В клинической иммунологии и аллергологии используется в постепенно нарастающих дозах для продолжительной «аспириновой» десенситизации и формирования стойкой толерантности к НПВС у больных с «аспириновой» астмой и «аспириновой» триадой.

По показаниям ревматизм, ревматическая хорея, ревматоидный артрит, инфекционно-аллергический миокардит, перикардит - в настоящее время применяется очень редко.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. «аспириновая» триада, «аспириновая» астма; геморрагический диатез (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазия), расслаивающая аневризма аорты, сердечная недостаточность, острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная или печеночная недостаточность, исходная гипопротромбинемия, дефицит витамина К, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность (I и III триместр), грудное вскармливание, детский и подростковый возраст до 15 лет при применении в качестве жаропонижающего средства (риск развития синдрома Рейе у детей с лихорадкой на фоне вирусных заболеваний).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление неба, пороки сердца). Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом оценки риска и пользы. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении или назначении в высоких дозах кормление грудью следует прекратить.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Со стороны органов ЖКТ: НПВС-гастропатия (диспепсия, боль в эпигастральной области, изжога, тошнота и рвота, тяжелые кровотечения в ЖКТ), снижение аппетита.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница), формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (эозинофильный ринит, рецидивирующий полипоз носа, гиперпластический синусит).

Прочие: нарушение функции печени и/или почек, синдром Рейе у детей (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности).

При длительном применении - головокружение, головная боль, шум в ушах, снижение остроты слуха, нарушение зрения, интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, заболевания крови, асептический менингит, усиление симптомов застойной сердечной недостаточности, отеки, повышение уровня аминотрансфераз в крови.

Меры предосторожности

Нежелательно совместное применение с другими НПВС и глюкокортикоидами. За 5–7 суток до хирургического вмешательства необходимо отменить прием (для уменьшения кровоточивости в ходе операции и в послеоперационном периоде).

Вероятность развития НПВС-гастропатии снижается при назначении после еды, использовании таблеток с буферными добавками или покрытых специальной кишечнорастворимой оболочкой. Риск геморрагических осложнений считается наименьшим при применении в дозах сут.

Следует учитывать, что у предрасположенных пациентов ацетилсалициловая кислота (даже в небольших дозах) уменьшает выведение мочевой кислоты из организма и может стать причиной развития острого приступа подагры.

Во время длительной терапии рекомендуется регулярно производить анализ крови и исследовать кал на скрытую кровь. В связи с наблюдавшимися случаями гепатогенной энцефалопатии не рекомендуется для купирования лихорадочного синдрома у детей.

Условия хранения препарата Аспирин® Экспресс

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Аспирин® Экспресс

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

2000-2015. Регистр лекарственных средств России
База данных предназначена для специалистов сферы здравоохранения.
Не разрешается коммерческое использование материалов.

Возможные названия товара

Аспирин Экспресс таб.д/приг.шипучего напитка 500мг №12
АСПИРИН ЭКСПРЕСС 500 МГ ТАБ. ШИП. №12
АСПИРИН ЭКСПРЕСС 0,5 N12 ШИП ТАБЛ
АСПИРИН ЭКСПРЕСС ТАБЛ ШИП. 500 МГ Х12
АСПИРИН ЭКСПРЕСС ТАБ. ШИП. 500МГ №12
АСПИРИН ЭКСПРЕСС 500МГ ТАБ. ШИПУЧИЕ Х12
(Aspirin Express) Аспирин Экспресс таб.д/приг.шипучего напитка 500мг №12