Образование неясной этиологии. Объем обследования лихорадящего больного с неясным диагнозом в поликлинике
Абсолютное количество нейтрофилов ≤ 500 кл в мм 3
Отсутствие диагноза после трех суток поиска
ВИЧ-ассоциированный
Температура >38.3°C
Цитомегаловирус, Микобактериальная внутриклеточная инфекция (специфическая инфекция ВИЧ-инфицированных пациентов в стадии СПИДа), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii , лекарственно-индуцированная лихорадка, саркома Капоши, лимфома
Продолжительность> 4 недель для амбулаторных больных,> 3-х дней для стационарных больных
Подтвержденная ВИЧ-инфекция
Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза
Дифференциальный диагноз FUO обычно разбивается на четыре основных подгруппы: инфекции, злокачественные новообразования, аутоиммунные состояния и прочие (см. таблицу 2).
Основные причины лихорадки неясного генеза. Таблица 2
|
Инфекции |
Аутоиммунные заболевания |
|
Зубной абсцесс | |
|
Ревматоидная лихорадка |
|
|
Остеомиелит |
Воспалительные заболевания
|
|
Цитомегаловирус | |
|
Вирус Эпштейн-Барр | |
|
Вирус иммунодефицита человека |
Прочее |
|
Лайм-боррелиоз |
Лекарственно-индуцированная лихорадка |
|
Простатит |
Осложнения цирроза |
|
Искусственная лихорадка |
|
|
Злокачественные опухоли |
Следует изучить семейный анамнез, с целью выявления наследственных причин лихорадки, таких как семейная средиземноморская лихорадка. Следует также выяснить наличие среди ближайших родственников пациентов, страдающих лимфомой, ревматизмом и хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит). У пациентов, принимающих лекарства, следует исключать медикаментозную лихорадку, хотя она и является довольно редкой причиной FUO. Многие диагностические подсказки легко можно упустить при первом осмотре, однако при повторных осмотрах они могут стать очевидными, поэтому повторные визиты являются обоснованными. При физикальном обследовании нужно обращать особое внимание на состояние кожи, слизистых оболочек и лимфатической системы, а также пальпации живота на предмет опухоли или увеличения органов. Необходимость применения визуализирующих методик (рентгенографии , УЗИ, МРТ и тд) следует обосновывать клиническим подозрением на конкретные заболевания, а не просто назначать пациенту исследования по какому-либо списку (например, сердечный шум , усиливающийся в динамике, даже на фоне отрицательного посева крови на стерильность - это повод для проведения трансторакальной эхокардиографии или, при необходимости, чреспищеводная эхокардиография). Стартовые методы дополнительного обследования дают основу для дальнейшей дифференциальной диагностики УЗИ брюшной полости и органов малого таза, как и КТ - могут быть назначены и на первом этапе диагностики при уверенном подозрении на заболевания органов этих полостей. Эти методы, вкупе с прицельными биопсиями - значительно снижают необходимость в инвазивных методиках (лапароскопии, биопсии и др) МРТ следует отложить на последующие этапы, и применять лишь когда в этом возникла необходимость или диагноз остается неясным. Использование радионуклеотидных методов - оправданно при некоторых воспалительных или опухолевых болезнях, однако совершенно бесполезно при коллагеновых сосудистых заболеваниях и других болезнях.
Эндоскопические методики могут быть полезны в диагностике некоторых заболеваний, таких как воспалительные заболевания толстого кишечника и саркоидоз. Новейшим диагностическим методом в оценке пациента с FUO – является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Этот метод имеют очень высокую ценность в выявлении воспалительных причин лихорадки, однако доступен далеко не везде. Более инвазивные методы обследования, такие как люмбальная пункция, биопсия костного мозга, печени или лимфатических узлов, должны выполняться только тогда, когда клинические признаки и стартовые обследования указывают на наличие соответствующей патологии, или если источник лихорадки остается неизвестным после самого тщательного обследования. |
Лихорадка неясного генеза (ЛНГ) – клинический диагноз, обозначающий патологическое состояние, основным проявлением которого является лихорадка выше 38°С, длительностью 3 недели и более, причину которой не удается установить после проведения обследования с помощью общепринятых (рутинных) методов.
Основные причины ЛНГ:
1. Инфекционные болезни – причина ЛНГ в 30-50% случаев (наиболее часто это туберкулез, ИЭ, вызванный медленно растущими микроорганизмами или не подтвержденный высевом гемокультуры, гнойный холецистохолангит, пиелонефрит, абсцессы брюшной полости, септический тромбофлебит вен таза, ЦМВ инфекция, вирус Эпштейна-Барра, первичная инфекция ВИЧ).
2. Онкологические заболевания – причина ЛНГ в 20-30% случаев (наиболее часто это лимфомы, лейкемия, метастазы рака яичников)
3. Системные заболевания соединительной ткани – причина ЛНГ в 10-20% случаев (СКВ, РА, перемежающийся артериит, ЮРА у взрослых, васкулиты)
4. Другие причины ЛНГ (лекарственная лихорадка, повторные ТЭЛА, энтериты, саркоидоз, симуляция лихорадки и др.)
В настоящее время инфекционные болезни – наиболее частая причина ЛНГ, доля системных васкулитов являются наиболее частой причиной ЛНЭ, доля системных заболеваний соединительной ткани осталась прежней, а онкологических заболеваний уменьшилась. У 10% взрослых причина ЛНГ остается невыясненной.
Принципы диагностики ЛНГ, применяемые после проведенных рутинных методов диагностики:
1. Тщательный анамнез и физикальное обследование:
– характерная сыпь на коже и слизистых может указывать на ИЭ
– увеличение л. у., гепатомегалия требует их биопсии и гистологического исследования
– увеличение объема брюшной полости может свидетельствовать о наличии внутрибрюшных абсцессов
– ректальное и вагинальное исследование позволяет исключить наличие абсцесса или воспалительного процесса органов малого таза
– исследование сердца позволяет выявить предрасполагающие условия для развития ИЭ
Обязательно динамическое наблюдение за появлением новых симптомов (увеличением новых групп л. у., возникновением аускультативных признаков ИЭ, сыпи и др.).
Отдельно следует помнить о симулированной лихорадке, вызываемой искусственно самим пациентом. Ее диагноз должен рассматриваться в любом случае ЛНГ, особенно у молодых женщин или лиц с медицинским образованием, при удовлетворительном состоянии, несоответствии температуры и пульса. При подозрении симуляции лихорадки необходимо обращать внимание на отсутствие суточных колебаний температуры, проводить термометрию в присутствии медсестры или врача, использовать электронный термометр для немедленного получения результатов.
2. Лабораторные методы исследования:
А) три забора крови для посева (желательно до применения АБ), посев мочи и мокроты
Б) определение уровня АТ к ВЭБ и ЦМВ, особенно класса IgМ, в парных сыворотках (один образец сыворотки забирается в острой фазе заболевания, замораживается и оставляется для исследования, второй образец сыворотки забирается через 2-4 недели после первого; диагностическое значение имеет нарастание титра АТ в 4 раза и более); лихорадочные агглютинины выявляются в агглютинационных тестах с Salmonella spp., Brucella spp., Francisella tularensis и Proteus.
Возможности серологической диагностики ряда инфекций:
– при продолжительности лихорадки > 3 недель большинство вирусных инфекций можно исключить, за исключением ВЭБ и ЦМВ
– токсоплазмоз – диагноз подтверждается обнаружением IgМ при РИФ
– риккетсиозы – диагноз подтверждается агглютинационными тестами с одним или несколькими антигенами Proteus vulgar, которые перекрестно реагируют с основными риккетсиями
– ку-лихорадка – выявляется при ИФА (наиболее чувствительна), РИФ, РСК
– легионеллез – подтверждается выделением культуры методом прямой флуоресценции бактерий в мокроте, бронхиальном аспирате, плевральном выпоте или тканях.
– пситтаркоз – диагностируется при четырехкратном увеличением титра АТ в РСК
В) исследование антинуклеарных и др. АТ для выявления коллагенозов
Г) исследование СОЭ: часто повышено при эндокардите, злокачественных новообразованиях; при очень высокой СОЭ (> 100 мм/ч) у пожилых необходимо исключить артериит височных артерий (характерны головные боли, нарушения зрения, миалгии, напряженные при пальпации височные артерии, диагноз подтверждается двусторонней биопсией височных артерий)
3. Инструментальные методы исследования:
А) биопсия л. у. (проводится при увеличении л. у. для исключения злокачественных и гранулематозных заболеваний), печени (проводится при гепатомегалии для вывления гранулематозного гепатита), кожи (узелки на коже и сыпь могут наблюдаться при метастатических процессах или васкулитах), артерий (для исключения артериита височных артерий и др.)
Б) рентгенологические исследования с контрастированием (экскреторная урография для выявления гипернефромы, абсцессов и туберкулеза почек, выявить до 93% случаев туберкулеза почек, обзорная рентгенография органов брюшной полости для выявления межкишечных абсцессов, ирригоскопия и др.)
В) радиоизотопные исследования (сканирование с изотопами галлия, индия и др.) для выявления ряда опухолей
Г) УЗИ: Эхо-КГ – обнаружение вегетаций при ИЭ, миксом сердца, УЗИ органов брюшной полости и малого таза – выявление абсцессов и опухолей, расслаивающейся аневризмы брюшного отдела аорты
Д) КТ – эффективный и чувствительный метод диагностики абсцессов головного мозга, брюшной полости и грудной клетки, МРТ – применяется для диагностики токсоплазмозного энцефалита, гнойного эпидурита и сложных случаев остеомиелита.
Е) диагностическая лапароскопия – проводится по строгим показаниям при обнаружении клинических или лабораторно-инструментальных признаков заболевания органов брюшной полости для уточнения диагноза или с целью лечения
В настоящее время на первый план в диагностике выходят детальный сбор анамнеза, выявление лабораторных маркеров воспаления признаков и применение методов прямой визуализации (УЗИ, КТ, МРТ); актуальность рентгеноконтрастных и изотопных методов снижается.
4. Пробное лечение – предпринимается ТОЛЬКО после всестороннего обследования, проведения посевов, при наличии клинических и лабораторных данных, указывающих на вероятную причину заболевания, при отсутствии определенного диагноза (при подозрении на ТБ – 2-3-х недельный курс противотуберкулезной терапии с последующей оценкой эффективности, при подозрении на ИЭ – АБ по жизненным показаниям, желательно пенициллины + аминогликозиды, при подозрении на ЛНГ опухолевого генеза температура снижается индометацином и др.)
В настоящее время принято выделять 4 основных варианта ЛНГ:
1) "классический" вариант ЛНГ
2) ЛНГ на фоне нейтропений
3) нозокомиальные ЛНГ
4) ЛНГ, связанные с ВИЧ-инфекцией (микробактериозы, ЦМВ инфекция, криптококкоз, гистоплазмоз)
Основные заболевания 1-ой группы, проявляющиеся ЛНГ:
1) инфекционно-воспалительные заболевания
А) туберкулез – одна из самых частых причин ЛНГ; трудность диагностики обусловлена патоморфозом ТБ, атипичностью течения, увеличением частоты разнообразных неспецифических проявлений (лихорадка, суставной синдром, узловая эритема и др.), нередкой внелегочной локализацией; иногда лихорадка является единственым признаком заболевания, особенно при милиарном ТБ, диссеменированном ТБ с наличием различных внелегочных поражений (мезентериальных л. у., серозных оболочек и др.); для постановки диагноза необходимо тщательное исследование различных биологических материалов (мокрота, бронхоальвеолярная жидкость, промывание воды желудка, полостные экссудаты и др.), ПЦР, биопсия л. у., печени (обязательно поражается при гематогенно-диссеминированном ТБ) и др., проведение пробной туберкулостатической терапии (минимум 2 препарата, один из которых – изониазид) с оценкой эффекта через 2-3 недели
Б) нагноительные заболевания брюшной полости (абсцессы брюшной полости и таза – поддиафрагмальный, подпеченочный, внутрипеченочный, межкишечный, внутрикишечный, тубоовариальный, паранефральный, абсцесс предстательной железы, холангиты, апостематозные нефриты) – симптоматика со стороны органов брюшной полости может быть невыраженной или вообще отсутствовать (особенно у пожилых); факторы риска в анамнезе (операции, травмы живота, заболевания кишечника типа дивертикулеза, ЯК, болезни Крона), желчевыводящих путей (холелетиаз, стриктуры протоков) и др.; для верификации диагноза используют УЗИ, КТ, диагностическую лапароскопию и лапаратомию
В) ИЭ – чаще всего в основе ЛНГ первичный эндокардит у пожилых больных; факторы риска в анамнезе (наркомания, пороки сердца, операции на клапанах); на ИЭ могут указывать нарушения мозгового кровообращения, рецидивирующая ТЭЛА, появлении признаков СН; для верификации диагноза – многократное микробиологическое исследование крови, тщательная Эхо-КГ
Г) остеомиелит (чаще в позвоночнике, костях таза, стоп) – лихорадочный синдром часто единственное проявление в дебюте заболевания; ориентирами, позволяющими предположить остеомиелит, могут быть указания в анамнезе на травмы скелета, занятия спортом, балетом и др.; для верификации диагноза обязательны рентгенологическое исследование соответствующих участков скелета, КТ, радиоизотопное сканирование костей с помощью 99Тс и других изотопов, биопсия кости
2) опухолевые заболевания – с учетом вероятности наличия при ЛНГ опухоли любой локализации онкологический поиск должен быть нацелен не только на самые уязвимые "опухолевые мишени", но и на другие органы, особенно учитывая минимальные местные проявления заболевания в начальных стадиях; на опухоль могут указывать ряд неспефицических симптомов (рецидивирующая эритема, гипертрофическая остеоартропатия, мигрирующий тромбофлебит и др. паранеопластические проявления); онкопоиск у больных с ЛНГ должен включать неинвазивные методы обследования (УЗИ, КТ, МРТ), радиоизотопное сканирование л. у., скелета, органов брюшной полости, пункционные биопсии, эндоскопические методы, в том числе лапароскопию, иммунологические методы исследования для выявления некоторых специфических опухолевых маркеров (a-фетопротеина при первичном раке печени, СА 19–9 при раке поджелудочной железы, СЕА при раке толстой кишки, PSA при раке предстательной железы и др.
3) системные заболевания – лихорадка часто предшествует суставным или системным поражениям; важно правильно оценить все симптомы, даже если они кажутся неспецифическими и связываются с самой лихорадкой (миалгии, мышечная слабость, головная боль и др. могут указывать на дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, височный артериит и др.); при высокой вероятности системного заболевания возможно пробное лечение ГКС в малых дозах (15–20 мг/сут).
4) прочие заболевания
А) тромбофлебит глубоких вен конечностей, таза, рецидивирующие ТЭЛА – в анамнезе недавние роды, костные переломы, операции, МА, СН; лихорадка купируется гепарином в течение 48-72 ч
Б) лекарственные лихорадки (АБ, цитостатики, хинидин, карбамазепин, галоперидол, ибупрофен, аллопуринол и др.) – может возникать через различные промежутки времени (дни, недели) после назначения ЛС, исчезает после отмены препарата в течение нескольких дней
Поскольку лихорадка является универсальной реакцией на самые разные поражения организма, невозможен какой-то единый однонаправленный диагностический поиск.
Для проведения квалифицированной дифференциальной диагностики у лихорадящих больных терапевту необходимо знать клинические проявления и особенности течения не только многочисленных заболеваний внутренних органов, но и смежную патологию, являющуюся компетенцией инфекционистов, онкологов, гематологов, фтизиатров, невропатологов и нейрохирургов. Трудности увеличиваются от того, что не существует прямой зависимости между высотой лихорадки и объективно обнаруживаемыми данными.
Анамнез
На первом этапе схемы диагностического поиска нужно проанализировать анамнестические сведения, провести тщательный клинический осмотр больного и выполнить простейшие лабораторные исследования.
При сборе анамнеза обращается внимание на профессию, контакты, перенесенные заболевания, аллергические реакции в прошлом, предшествующий прием медикаментов, вакцинации и т. п. Выясняется характер лихорадки (уровень температуры, тип кривой, ознобы).
Клинический осмотр
В процессе осмотра анализируется состояние кожи, слизистых оболочек, нёбных миндалин, лимфоузлов, суставов, венозной и артериальной системы, легких, печени и селезенки. Тщательный клинический осмотр помогает обнаружить пораженный орган или систему, на что в последующем должен быть направлен поиск причины лихорадочного синдрома.
Лабораторные исследования
Выполняются простейшие лабораторные исследования: общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов и ретикулоцитов, общий анализ мочи, исследуются общий белок и белковые фракции, сахар крови, билирубин, АсАТ, АлАТ, мочевина.
Всем лихорадящим больным с неясным диагнозом для исключения тифопаратифозных заболеваний и малярии назначается исследование крови на гемокультуру, реакцию Видаля, РСК, на малярию (толстая капля), антитела к ВИЧ.
Проводится рентгенография (не рентгеноскопия!) органов грудной клетки, снимается ЭКГ.
Если на данном этапе выявлена патология какой-либо системы или конкретного органа, дальнейший поиск ведется целенаправленно по оптимальной программе. В случае если лихорадка является единственным или ведущим синдромом и диагноз остается неясным, необходимо перейти к следующему этапу поиска.
С лихорадящим пациентом следует провести беседу, чтобы при повышении температуры тела он не впадал в панику и не становился «рабом термометра».
Консультации узких специалистов
При моносимптомной гипертермии на фоне нормальных лабораторных показателей нужно исключить: искусственную гипертермию, тиреотоксикоз и нарушения центральной терморегуляции. Субфебрилитет может возникать после тяжелого рабочего дня, эмоционального стресса и физической нагрузки.
При наличии изменений лабораторных показателей с учетом клинических проявлений, особенностей реакции крови, характера лихорадочной кривой к диагностическому процессу могут быть привлечены соответствующие специалисты. Если нужно, больной может быть консультирован инфекционистом, гинекологом, гематологом, ЛОР-врачом, онкологом и другими специалистами. Однако осмотр больного узким специалистом с целью уточнения диагноза не снимает ответственности и необходимости полноты обследования лечащим врачом.
Если причина лихорадки остается неясной, нужно перейти к следующему этапу поиска. С учетом возраста, состояния больного, характера температурной кривой и картины крови врач должен сориентироваться относительно природы лихорадки и отнести ее к одной из групп: инфекционная или соматическая.
Диагностический поиск при подозрении на инфекционное заболевание
При инфекционной лихорадке (тифопаратифозные инфекции и малярия исключены на предшествующих этапах диагностики) следует помнить в первую очередь о возможности туберкулезного процесса ввиду распространенности заболевания и серьезности последствий недиагностированных случаев. Больному проводятся рентгенография легких и томография, реакция Манту, неоднократный посев мокроты на бациллы Коха. Кроме поражений легких возможен туберкулез других локализаций.
При подозрении на бактериальную инфекцию, о чем свидетельствуют и лабораторные данные (лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, токсическая зернистость нейтрофилов), осуществляется посев крови на стерильность. Забор крови на стерильность и гемокультуру не регламентируется ни временем суток, ни приемом пищи. Следует делать неоднократные заборы (до 5 в течение суток), особенно в период подъема температуры тела.
Со второй недели заболевания возможно проведение серологических реакций. В случае необходимости осуществляются дуоденальное зондирование, посев мокроты, мочи, кала и желчи.
Наиболее часто инфекционная гипертермия неясного генеза наблюдается при сепсисе и первичном инфекционном эндокардите. Особенно опасно пропустить у больного менингококковую инфекцию, сопровождающуюся характерными клиническими симптомами.
При подозрении на вирусную природу заболевания показано при возможности проведение серологических реакций (РСК, РИГА и др.). Диагностическое нарастание титра вируснейтрализующих антител в парных сыворотках обеспечивает расшифровку диагноза. Однако результат вирусологических исследований бывает готов не ранее чем через 10 дней, когда клинические проявления инфекции могут исчезнуть.
Эпидемиологический анамнез
Эпидемиологический анамнез важен также для выявления экзотических (тропических) болезней, протекающих на ранних стадиях с лихорадочным синдромом.
Диагностика сепсиса
При гипертермии, сопровождающейся сухостью и чувством жжения в полости рта, гиперемией слизистых оболочек, «заедами» в углах губ, необходимо исследование на грибковую флору для исключения у больного кандидозного сепсиса.
Исключение опухолевого процесса
В случае длительной лихорадки без локальных данных, исключения сепсиса и инфекционного эндокардита, повышения СОЭ и наличия умеренной анемии почти всегда речь идет об опухолевом процессе или диффузных болезнях соединительной ткани.
Обычно соматические лихорадки протекают на фоне потери массы тела, отчетливого повышения СОЭ, изменений других лабораторных показателей.
Для исключения диффузных болезней соединительной ткани, в редких случаях протекающих моносимптомно, назначается исследование крови на ревматоидный фактор, волчаночные клетки, антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, иммуноглобулины. При необходимости проводится кожно-мышечная биопсия. Дополнительную информацию для дифференциальной диагностики аутоиммунных и инфекционных лихорадок дает исследование НСТ-теста. Его уровень заметно повышен при инфекционной патологии.
При подозрении на опухолевую природу гипертермии осуществляются дополнительные исследования для исключения гемобластозов (сюда относится и лимфогранулематоз) и злокачественных опухолей. Выявление цитопении или тромбоцитопении, М-градиента при электрофорезе белков сыворотки, геморрагического синдрома и других характерных для гемобластозов клинических проявлений служит показанием к трепанобиопсии или стернальной пункции и исследованию миелограммы. Наличие увеличенных лимфатических узлов — важный аргумент в пользу проведения биопсии узла. При имеющихся предпосылках показана рентгенография средостения.
Для исключения диагноза злокачественных опухолей применяются ультразвуковое исследование органов брюшной полости и специальные рентгенологические методы исследования (холецистография, экскреторная урография, рентгеноскопия желудка, ирригоскопия). При необходимости выполняются эндоскопическое исследование желудка и кишечника, радиоизотопное сканирование печени. В отдельных случаях проводится ангиографическое исследование органов брюшной полости или забрюшинного пространства.
Для диагностики интра- и ретроперитонеальных образований, абсцессов и увеличенных лимфоузлов брюшной полости при возможности осуществляется сцинтиграфия с цитратом галлия. В настоящее время для диагностики злокачественных опухолей широко применяют компьютерную томографию.
Диагностическая лапоротомия
В случае, если все этапы диагностического поиска пройдены, однако причина лихорадочного синдрома остается неясной, показана лапаротомия. При существовании сомнений относительно наличия у больного скрытого туберкулезного процесса на данном этапе диагностики допустимо назначение пробной (тестирующей) туберкулостатической терапии.
Изредка встречаются ситуации, когда, несмотря на проведение всесторонних исследований и использование доступных методов, консультаций специалистов, причина гипертермии остается неясной. В подобных исключительных случаях устанавливается наиболее вероятный по клиническим и лабораторным данным диагноз и осуществляется дальнейшее наблюдение за больным в динамике. При появлении новых симптомов проводится повторное или дополнительное обследование.
Таким образом, поиск причины лихорадочного синдрома — трудная и ответственная задача. Установление ошибочного диагноза предопределяет неправильную врачебную тактику, что может привести к непоправимым последствиям. В каждом случае лихорадки неясного генеза врач не должен уповать на результаты бессистемно проведенных многочисленных исследований, а доверяться фактам и логике, придерживаться определенной схемы диагностического поиска.
Клинический синдром различной этиологии, основной симптом которого - лихорадка, которая не проходит самостоятельно и удерживается дольше, чем при обычном инфекционном заболевании, но причины её не удалось установить, несмотря на проведение общепринятой диагностической процедуры.
Классическую ЛНГ можно диагностировать при одновременном наличии 3 критериев:
1) сохраняющаяся или неоднократно рецидивирующая лихорадка >38,3 °C;
2) лихорадка длится >3 нед.;
3) не удалось определить причину или диагноз неясен, несмотря на проведение рутинной диагностики в течение ≈1 нед. (≥3 дней в больнице или ≥3 амбулаторных посещений).
ЛНГ , возникшую во время пребывания пациента в больнице (после 2 дней госпитализации), у больного с нейтропенией или у больного с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией , можно диагностировать, если:
1) лихорадка >38,3 °C сохраняется или неоднократно рецидивирует;
2) не удалось определить причину либо диагноз неоднозначен, несмотря на проведение обычной диагностики в течение 3–5 дней в больнице.
Причины
1. Наиболее важные причины классической ЛНГ
1) инфекции (чем длительнее сохраняется ЛНГ, тем меньше вероятность) - чаще всего: легочный и внелегочный туберкулез; абсцессы (внутрибрюшные, поддиафрагмальные, паранефральные, органов малого таза), инфекционный эндокардит, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз, брюшной тиф и паратифы, хронический простатит, системные грибковые инфекции; реже зоонозы (доминируют болезни путешественников, особенно тропические): лептоспироз, бруцеллёз, туляремия, орнитоз, риккетсиозы (пятнистая лихорадка, сыпной тиф), Ку лихорадка, анаплазмоз, эрлихиоз, бартонеллез, болезнь кошачьей царапины;
2) аутоиммунные заболевания - системные заболевания соединительной ткани, чаще всего болезнь Стилла у взрослых, узелковый полиартериит, СКВ; в пожилом возрасте чаще гигантоклеточный височный артериит, ревматическая полимиалгия, РА;
3) злокачественные новообразования - наиболее часто кроветворной и лимфатической системы (лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы, лейкозы и миелодиспластический синдром), светлоклеточный рак почки, аденомы и рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстого кишечника, первичные злокачественные опухоли головного мозга;
4) медикаменты (обычно полифармакотерапия) - наиболее часто пенициллин, сульфаниламиды, ванкомицин, амфотерицин В, салицилаты, блеомицин, интерфероны, производные хинидина, клемастин, производные фенотиазина (прометазин, тиэтилперазин), барбитураты, фенитоин, метилдопа, галоперидол (злокачественный нейролептический синдром →), трициклические антидепрессанты, литий. Чаще встречается у пожилых людей, как правило, в течение 1–2 нед. от начала применения ЛС (может возникнуть после довольно длительного периода приема препарата), проходит спонтанно после прекращения его приёма в течение 48–72 ч (или после более длительного времени у больных с заболеваниями печени или почечной недостаточностью). Лихорадку может сопровождать эритематозная, макулезная или макулопапулезная сыпь, а также увеличение количества эозинофилов в крови. Характер лихорадочной кривой не является существенным, зато часто присутствует относительная брадикардия.
5) другие - цирроз и алкогольный гепатит, рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии (без тяжелых клинических проявлений), неспецифические заболевание кишечника (особенно болезнь Крона).
2. Причины в зависимости от группы риска
1) ЛНГ у пациента в больнице (больничная ЛНГ) - чаще всего абсцесс (внутрибрюшной или в малом тазу), синусит (в результате продолжительного нахождения назотрахеальной трубки), катетер-ассоциированная инфекция крови (продолжительное нахождение катетера в крупных сосудах), инфекционный эндокардит (следствие инвазивной диагностики, катетеризации крупных сосудов или хирургического вмешательства), псевдомембранозный колит (Clostridium difficile ); медикаменты; септический тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии, панкреатит; забрюшинная гематома;
2) ЛНГ у больного с нейтропенией - первичная бактериемия, катетер-ассоциированные инфекции крови (продолжительное нахождение катетера в крупных сосудах), фунгемия (Candida, Aspergillus ), кандидоз печени и селезенки, абсцесс в малом тазу (параректальный, ректально-крестцовый); медикаменты; опухолевые метастазы в ЦНС, метастазы в печень;
3) ЛНГ у ВИЧ-инфицированного - туберкулез, микобактериозы; медикаменты (например, ко-тримоксазол), тромбофлебит; реже пневмоцистоз, инфекции ЦМВ или ВПГ, токсоплазмоз, сальмонеллез, микозы; лимфома, саркома Капоши;
3. Характеристика лихорадки (обычно, не имеет большого значения в дифференциальной диагностике):
1) септическая лихорадка, гектическая (в течение дня одно быстрое повышение температуры, часто до ≈40 °C, затем снижение, иногда даже до нормы; амплитуда суточных колебаний >2 °С) - абсцесс, милиарный туберкулез, лимфомы, лейкозы;
3) перемежающаяся лихорадка (периодическая; рецидивирующие подъёмы лихорадки с регулярными или нерегулярными интервалами после относительно безлихорадочного периода; суточная амплитуда колебаний >2 °С) - в т. ч. при малярии (рецидивы регулярно каждые 2 или 3 дня с сопутствующими ознобами), лимфомы, лейкозы, циклическая нейтропения;
4) лихорадка непрерывная (суточная амплитуда <1 °C) - брюшной тиф, паратифы, энцефалит, медикаменты, искусственно вызванная (ложная);
5) волнообразная лихорадка (чередующиеся периоды - нескольких дней лихорадки и безлихорадочных дней) - в том числе лимфома Ходжкина (так называемая лихорадка Пеля-Эбштейна - чередование 5–10-дневных периодов лихорадки >38 °C и безлихорадочных периодов), бруцеллёз;
6) высокая лихорадка:
а) >39 °C - абсцесс, лимфомы и лейкозы, системный васкулит, ВИЧ-инфекция;
б) >41 °C - медикаменты и другие химические вещества (в т. ч. «дизайнерские наркотики», а также средства, применяемые для похудения), а также искусственно вызванная лихорадка (состояние пациента непропорционально хорошее), повреждение ЦНС (новообразование, травма, инфекция);
7) субхроническая лихорадка (≥6 мес.):
а) чаще всего идиопатическая (обычно проходит самостоятельно);
б) гранулематозный гепатит, болезнь Стилла у взрослых, саркоидоз, болезнь Крона;
в) реже - СКВ, искусственно вызываемая лихорадка (ложная);
8) рецидивирующие ЛНГ - инфекции, опухоли и системные заболевания отвечают за 20–30 % случаев, разные причины - 25 %, а ≈50 % случаев остаются необъясненными. Перед поиском редких причин следует исключить медикаментозную и искусственно вызванную лихорадку.
9) относительная брадикардия , сопровождающая лихорадку (частота сердечных сокращений слишком мала по отношению к температуре тела; повышение температуры тела на 1 °C вызывает увеличение ЧСС на 8–12/мин) - лимфомы, лейкозы, лекарственная лихорадка, лептоспироз, орнитоз, брюшной тиф или паратифы, малярия, повреждение ЦНС (новообразование, инфекция, травма), искусственно вызываемая лихорадка (ложная);
10) связанные с лихорадкой рецидивирующие клинически явные ознобы - бактериальная инфекция (абсцессы, бактериемия, септический тромбофлебит, бруцеллёз), новообразования (рак почки, лимфомы, лейкозы), малярия.
4. Основные дополнительные методы исследования , позволяющие идентифицировать лихорадку как ЛНГ:
1) лабораторные исследования - общий анализ крови с формулой клеток крови, СОЭ, прокальцитонин (позволяет отличить лихорадку инфекционного происхождения от неинфекционной, особенно у пациентов с нейтропенией), электролиты, билирубин, ферменты печени, мочевина, креатинин, мочевая кислота, общий анализ мочи, ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела, микробиологические исследования: посев крови (3-кратно без антибиотиков), посев мочи, микробиологическая диагностика туберкулеза и микобактериоза, серологические тесты (ВИЧ, ЦМВ, ВЭБ); другие - проводятся в зависимости от предполагаемой причины - прямое или микроскопическое исследование собранной ткани, исследование спинномозговой жидкости, посевы (иных материалов, чем кровь), обнаружение антигена, серологические тесты, молекулярные исследования;
2) визуализирующие исследования: УЗИ брюшной полости, РГ органов грудной клетки, ФДГ-ПЭТ КТ, МРТ брюшной полости и органов малого таза (при необходимости также исследование головы).
Диагностика
Соберите подробный анамнез и проводите повторные тщательные осмотры. Проконтролируйте надлежащим образом измерение температуры тела, и правильную интерпретацию результатов →см. ниже. Набор основных жалоб и объективных симптомов, сопутствующих ЛНГ (так называемые симптомы, указывающие на локализацию), а также результаты основных вспомогательных исследований - это основание для формулирования предварительного диагноза и указание для выбора последующей диагностической тактики. Если состояние пациента удовлетворительное, начальная диагностика может осуществляться в амбулаторных условиях.
Если нет непосредственной угрозы жизни и пациент находится в больнице, возможно применение выжидательной тактики, тщательного наблюдения и постепенного подтверждения или исключения при помощи целенаправленных дополнительных исследований наиболее вероятных причин в данной группе риска (напр., пребывание в тропиках, ЛНГ у пациента в больнице, у больного с нейтропенией или ВИЧ-инфицированного, в возрасте старше 50 лет). Сначала проведите неинвазивные диагностические исследования, а затем, если это необходимо, инвазивные исследования. Если состояние больного тяжелое → необходимо исключать возможные причины одновременно. У пациента с лихорадкой, который находился в эндемичных по малярии районах, необходимо как можно скорее исключить это заболевание (информация о профилактическом приёме ЛС во время пребывания в эндемичных районах не исключает заболевание!).
Если есть подозрение на медикаментозную лихорадку, на первом этапе, если это возможно, отмените приём всех препаратов (в том числе ЛС и вспомогательных средств, которые продают без рецепта) или максимально ограничьте их количество. Убедитесь, что пациент не применял наркотики («дизайнерские (конструкторские) наркотики»), или средства для похудения, которые произведены вне официального фармацевтического рынка. Лекарственная лихорадка обычно проходит в течение 48–72 ч после прекращения приема провоцирующего препарата.
В обоснованных случаях некоторые авторы предлагают использовать эмпирическую терапию при подозрении на конкретные, но однозначно неподтвержденные заболевания: чаще всего туберкулез (положительный туберкулиновый тест → антимикобактериальная терапия), инфекционный эндокардит (антибиотики, противогрибковые препараты), гигантоклеточный височный артериит или другие воспалительные заболевания соединительной ткани (после исключения инфекций →ГКC и НПВП). Исчезновение лихорадки и других признаков под влиянием терапии подтверждает первоначальный диагноз. В случае временного улучшения следует повысить онкологическую настороженность, особенно в случае, если лихорадка или субфебрильное состояние сопровождается другими системными симптомами или увеличением лимфатических узлов.
Дифференциальная диагностика
1. Ошибки при измерении температуры тела: для соблюдения критериев повышения температуры тела >38,3 °С, необходимо определить - как, чем и при каких обстоятельствах пациент проводил измерения: тип термометра (ртутный, электронный, жидкокристаллический, инфракрасный), место измерения (во рту, на лбу, под мышкой, в ухе, в прямой кишке), время суток, с какой частотой проводились измерения, а также условия и методы измерений. Следует попросить показать, как пациент измеряет температуру и как подготавливает термометр. Наименее точное измерение - под мышкой (температура ниже базовой на ≈0,8 °С) и в ухе (колебания зависят, среди прочего, от наличия ушной серы). В ротовой полости температура ниже на ≈0,5 °C, в то же время в прямой кишке на ≈0,5 °С выше базового уровня. Жевание резинки непосредственно перед измерением повышает температуру в ротовой полости и в ухе; подобный эффект на измерение в ротовой полости также оказывает курение табака. В идеале, измерения следует проводить несколько раз в день в течение нескольких дней диагностики в больнице и одновременно измерять частоту пульса, что поможет устранить ошибки и отслеживать кривую лихорадки и частоты пульса. Следует помнить, температура тела колеблется в зависимости от времени суток, времени года, фазы менструального цикла, а также зависит от приема пищи.
2. Искусственно вызываемая лихорадка: как правило, сохраняется в течение длительного времени, появляется обычно утром, её сопровождают непостоянные и разнообразные признаки, течение болезни необычное, в анамнезе - многочисленные госпитализации. Длительная лихорадка этого типа, как правило, не сопровождается снижением массы тела, общее состояние больных хорошее. Жаропонижающие препараты, обычно, неэффективны. Большинство пациентов испытывает психологические проблемы и психические расстройства или расстройства личности; часто встречаются соматические заболевания. В больнице пациенты часто не дают согласия на контролируемые измерения температуры тела и некоторые диагностические тесты. При измерении ртутным термометром у пациентов, как правило, очень высокая температура, без какого-либо суточного колебания. Кожа холодная, имеется относительная брадикардия. В амбулаторной практике или в больнице после измерения температуры тела следует попросить больного помочиться и сразу измерить температуру мочи (температура мочи всегда несколько выше температуры тела, измеренной в ротовой полости или под мышкой).
Симптоматическое лечение лихорадки
1 . Жаропонижающие препараты
1) Препарат первого ряда - парацетамол п/о или ректально 500–1000 мг, при необходимости, повторно каждые 6 ч (до 4 г/сут или 2,5 г/сут при применении в течение нескольких дней); если прием п/о или ректально невозможен → в/в 1000 мг каждые 6 ч (макс. до 4 г/сут). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <15 мл/мин) необходимо увеличить интервал между приемами до 8 ч. Доза >2 г/сут может вызвать увеличение активности АЛТ. Передозировка → острая печеночная недостаточность (уже при дозе 8 г/сут; наибольший риск у лиц, голодающих и злоупотребляющих алкоголем). Тактика при отравлении → .
2) альтернативные жаропонижающие препараты - НПВП :
а) ибупрофен п/о 200–400 мг, при необходимости повторно каждые 5–6 ч (макс. до 2 г/сут);
б) ацетилсалициловая кислота п/о 500 мг, при необходимости повторно каждые 5–6 ч (максимум 2,5 г/сут, противопоказания: язвенная болезнь, геморрагический диатез, аспириновая астма);
в) метамизол п/о 0,5–1 г, в случае необходимости повторять каждые 8 часов (макс. 3 г/сут, не более 7 дней; противопоказания: гиперчувствительность к метамизолу, другим производным пиразолона или других НПВП, изменения в морфологии крови, острая почечная или печеночная недостаточность, острая печеночная порфирия, аспириновая бронхиальная астма, врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность, период лактации).
2. Физические методы охлаждения → : применяют у больных с очень высокой температурой (>40 °C) в случае неэффективности жаропонижающих средств.
Определение
К этой группе относят больных с фебрильной температурой длительностью не менее 2 недель, не имеющих других признаков, позволяющих поставить конкретный диагноз. Некоторые авторы используют другие критерии — фебрильная температура в течение 3 недель без диагноза в амбулаторных условиях или в течение 1 недели — в стационаре. Обозначение англоязычной литературы Fever of unknown origin — FUO, не совсем точно, поскольку у части детей повышение температуры имеет непирогенный характер, так что термин лихорадка (fever) к ним, строго говоря, не применим.
Но определению, рутинные исследования (УЗИ, рентгенограммы, ЭКГ, микроскопии толстой капли, р. ) у детей с ДЛНП не выявляют изменений, объясняющих стойкое повышение температуры, что и служит поводом к дальнейшему обследованию.
Дети с непирогенной температурой
Во всех случаях длительной лихорадки первым шагом является диагностика ее характера, что достигается путем подсчета пульса на высоте лихорадки, а также оценки патологии нервной системы, которая может вызывать повышение температуры.
У таких детей неврогенная температура может быть связана с дисфункцией гипоталамуса. У некоторых из них можно выявить отсутствие сужения зрачка из-за недоразвития цилиарного сфинктера (его развитие связано с развитием структур гипоталамуса). При семейной дизаутономии у больного отсутствуют слезы, снижен корнеальный рефлекс. Повышение температуры у этих детей часто сопровождается обильным потоотделением.
У детей 1-2 лет встречается синдром гипертермии с мышечной гипотонией; он проявляется низкой фебрильной или субфебрильной температурой, отставанием в моторном развитии из-за генерализованной гипотонии мышц. Температура носит постоянный характер, не сопровождается ускорением пульса и не снижается при введении аспирина. В анализах отсутствуют признаки воспаления, у ряда больных выявляются низкие уровни IgA в крови; на уровень температуры не влияют. В целом, заболевание течет доброкачественно, к возрасту 2-3 лет все симптомы проходят.
Стойкое повышение температуры наблюдается у больных с не диагностированным несахарным диабетом. Следует думать и о лекарственной лихорадке, поэтому отмена лекарств может помочь диагностике.
Чаще встречается фиктивная температура у подростков, в основном у девочек 10-12 лет (синдром Мюнхгаузена). Запись температуры обычно указывает на значительные колебания ее между измерениями, она не сопровождается нарушением общего состояния или другими жалобами. Лабораторные данные, часто очень подробные, не указывают на патологию. Повышение температуры у таких детей не сопровождается ускорением пульса, при измерении 2 термометрами обычно получают резко различающиеся результаты, оральная или ректальная температура как правило нормальна. Помогает выявить истинную аксиллярную температуру ее измерение родителями или медсестрой, оставляющей палец вместе с термометром.
Терапевтическая тактика. Антибиотики в подобных случаях не показаны, на практике оказывается, что их обычно уже использовали раньше без каких-либо результатов. Выявление причины температуры делает ненужным дальнейшее обследование.
Дети с пирогенной лихорадкой
Среди детей с ДЛНП преобладают больные с истинной пирогенной лихорадкой (сопровождающейся ускорением пульса и реагирующей на введение НПВС). Обычно эти дети поступают под наблюдение с признаками серьезного заболевания — потерей веса, утомляемостью, различными болями, анемией, повышением СОЭ (выше 30 мм/час), уровня СРБ и часто — IgG.
Пирогенной лихорадкой могут сопровождаться инфекции, ревматические болезни, воспалительные заболевания кишечника, злокачественные процессы. Стойкая температура наблюдается у детей с не диагностированными гнойновоспалительными заболеваниями (абсцессы печени, мозга, карбункул почки, остеомиелит и др.), она не снижается на фоне антибиотиков до проведения дренирования гнойного очага.
Из числа инфекций «не понятная» стойкая температура может быть свойственна , тифам, тифоидной форме туляремии, сифилису, листериозу, бруцеллезу, болезни кошачьей царапины, йерсиниозу, лептоспирозу, болезни Лайма, особенно, если начальные проявления болезни были просмотрены. Стойкая лихорадка на фоне спленомегалии характерна для лейшманиоза. Наличие у ребенка пики и высокого уровня эозинофилии говорит в пользу токсокароза. Для расшифровки этих форм важен сбор анамнеза о возможности заражения каждой из этих инфекций, а также постановка соответствующих диагностических тестов.
Стойкую лихорадку вызывает длительная бактериемия, диагноз которой в отсутствие пиемических очагов зависит от высева возбудителя из крови; проведение «пробного» лечения антибиотиком в этих случаях обычно приводит к нормализации температуры. Следует иметь в виду и инфекционный эндокардит, выявление которого может потребовать очень квалифицированного УЗИ исследования.
Мы наблюдали стойкую лихорадку после переливания инфицированной ЦМВ крови грудному ребенку; диагноз генерализованной ЦМВ инфекции был заподозрен после выявления изменений на глазном дне, так что и это исследование должно быть обязательным.
Нередко лихорадка сохраняется после окончания острого периода инфекционного процесса — так называемая метаинфекционная лихорадка. Она сопровождает метапневмонический , гнойный или серозный менингит, листериоз, йерсиниоз (так называемая аллерго-септическая форма), возникает через 1-2 дня нормальной температуры, сопровождается повышением СОЭ. При ней не приводят к снижению лихорадки, но назначение НПВС и, особенно, стероидов коротким курсом приводит к быстрой апирексии.
Длительно лихорадят дети с ревматическими процессами или другими заболеваниями из круга коллагенозов, истинная природа которых может выявиться лишь значительно позже (иногда через несколько месяцев) после появления органных изменений. К этой категории относится субсепсис Висслера-Фанкони, который часто заканчивается ревматодным артритом через 8-12 и более недель высокой лихорадки; появление сыпи и относительно хорошее самочувствие между подъемами температуры позволяет заподозрить этот процесс. Эти больные снижают температуру только на высоких дозах стероидов (2-2,5 мг/кг преднизолона). Длительная лихорадка при красной волчанке обычно сочетается с тем или иным симптомом, что облегчает диагностику. Температура падает при введении средних доз стероидов (до 1,5 мг/кг), а ее сохранение на более высоких дозах ставит вопрос о пересмотре диагноза.
Злокачественные процессы (лейкоз, лимфомы, нейробластомы и др.) чаще всего сопровождаются, помимо стойкой лихорадки, другими симптомами; однако, видимые в течение длительного времени изменения (некоторое увеличение лимфоузла, небольшое изъязвление слизистой и т.д.) часто не объясняют столь выраженной лихорадки и изменений общего состояния. Для исключения этой патологии, помимо пункции костного мозга (до введения стероидов!) проводят все виды визуализации. Выявление увеличенных лимфоузлов в средостении (не видимых на рентгенограмме) может говорить о саркоидозе или лимфоме, опухоль может быть выявлена в полости черепа, печени или другом органе, не видимом без помощи КТ или МРТ.
Дифференциальная диагностика и тактика лечения. Проведение тестов диагностики указанных выше инфекций, исследования уровня ревматоидного фактора, антинуклеарных антител и LE-клеток обычно дает возможность поставить диагноз, так что проблему представляют дети, оставшиеся без диагноза. При инфекционном и септическом процессах, как и при ревматоидном артрите повышаются и число нейтрофильных лейкоцитов, и уровень СРБ. Однако при инфекциях, в отличие от ревматических заболеваний, уровень прокальцитонина, как правило, повышается; характерно для инфекций и снижение уровня сывороточного железа (ниже 10 мкг/л). Оба этих теста имеют диагностическое значение.
Тяжесть состояния больных диктует активный подход к диагностике, так что при отсутствии ясности после проведения указанных выше проб уместно проведение пробного лечения. Мы начинаем пробное лечение с НПВС, которые в случае ревматического (но не септического!) заболевания могут дать существенную модификацию температурной кривой. В случае отсутствия реакции на НПВС следует провести пробный курс антибиотика широкого спектра (например, цефтриаксона 80 мг/кг/сут или ванкомицина 50 мг/мг/сут в сочетании с аминогликозидом) в течение 3-5 дней, отсутствие реакции на лечение практически исключает бактериальную инфекцию. Такой подход важен и при злокачественном процесса, поскольку лихорадка может быть связана с осложнившей его инфекцией. При подозрении на грибковую инфекцию показано введение флу-коназола (6-8 мг/кг/сут), возможно вместе с антибиотиком.
Неинфекционный характер температуры можно подтвердить, назначив короткий курс (3-5 дней) стероидной терапии, под влиянием которой лихорадка уменьшается, хотя часто и временно.
Современные возможности позволяют расшифровать 80% и более всех случаев ДЛНП и проводить целенаправленную терапию. В нерасшифрованных случаях температура держится обычно 3-4 недели и разрешается самостоятельно или под влиянием стероидов, не оставляя стойких изменений.