Сосуды
Агонисты гонадотропин рилизинг. Агонисты гонадотропных релизинг–гормонов в лечении миомы матки

Агонисты гонадотропин рилизинг. Агонисты гонадотропных релизинг–гормонов в лечении миомы матки

В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

Взаимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Гипоталамические рилизинг-факторы — эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ ) — гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ , нежели ФСГ , поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ ) .

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ . Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины — нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T 1/2 синтетических гонадотропинов — 90-120 мин — намного превышает T 1/2 нативного ГнРГ .

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ : бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства — аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ . После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7-10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ , снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21-28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).

Побочные эффекты этих ЛС , возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2-4 неделе антиандрогена.

Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).

Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к , в/м , интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ . Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Большая скорость разрушения ГнРГ (2-8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T 1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70-80-е гг. XX в. Ароматаза — цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи — снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.

Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид — неселективный ингибитор ароматазы. Поскольку аминоглутетимид ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используется поэтому при болезни Иценко — Кушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников (может развиться ее гипофункция).

Поиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования, привели к появлению ингибиторов ароматазы II и III поколений. К настоящему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединения этой группы.

Основным показанием для ингибиторов ароматаз является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами.

К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников , используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон (см. ) в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.

В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина . Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.

Препараты

Препаратов - 2666 ; Торговых названий - 168 ; Действующих веществ - 37

Действующее вещество	Торговые названия

Управление работоспособностью яичников и репродуктивной функцией происходит через объединение таких структур, как гипоталамус и гипофиз. Клетки нейроны, располагающиеся в особенной области головного мозга, отвечают за производимость гормонов, стимулирующих или, наоборот, угнетающих работоспособность внутренних органов и систем. Данный гормон имеет название – гонадропин – релизинг гормон, который вырабатывается непосредственно в гипоталамусе и представляет собой очень массивное сведение белков, отвечающее за стимуляцию производимости лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. В состав группы рилизинг – факторов входят следующие биологические компоненты, такие как:

Кортикотропин – риллизинг гормон;
Соматолиберин;
Тиреолиберин.

Все вышеописанные вещества оказывают воздействие на клетки, которые располагаются в передней доли гипофиза, где непосредственно и происходит синтез одноимённый тропных гормонов.

Выброс гормона ГнРГ в кровоток происходит один раз в течении 60 минут. Данное явление обеспечивает чувствительность к влиянию рецепторов гипофиза и способствует благоприятному функционированию органов репродуктивной системы. Когда происходит какой-либо сбой и начинается увеличение количества и частоты поступления гонадорелина в кровь происходит утрата чувствительности к воздействию рецепторов и как результат этого явления нарушается месячный цикл. В случае очень редкого поступления ГнРГ в кровоток в организме женщины не происходит овуляторный процесс, а также не наступают менструации в течении длительного временного периода.

Выделение гонадотропин-рилизинг гормона зависит от влияния таких биологически активных веществ, как:

Норадреналин;
Серотонин;
Ацетилхолин;
Гамма-аминомасляная кислота;
Дофамин.

Частые стрессы, эмоциональные угнетения, плохой сон оказывают негативное влияние на функционирование репродуктивной системы, но помимо отрицательных факторов есть и положительные, которые воздействуют благоприятно на работоспособность половых органов. Основными из них являются:

здоровый образ жизни;
сбалансированное питание;
положительные эмоции;
отсутствие стрессовых ситуаций.

Антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются следующие медикаментозные средств, такие как:

Оргалутран;
Фирмагон;
Цетротид.

Вышеописанные препараты оказывают воздействие на организм человека, угнетая при этом производимость лютеотропина и фолликулостимулирующего гормонов. Наиболее часто данные лекарственные препараты применяют в период подготовки к экстракорпоральному оплодотворению. На сегодняшний день использование медикаментов дает возможность стимулировать овуляцию, в период которой происходит созревание не одной яйцеклетки готовой к оплодотворению, а одновременно нескольких. Данное явление в медицинской практике имеет название суперовуляция.

Для достижения этого состояния применяют агонисты гонадотропин – рилизинг гормона, которые обязательно нужно вводить по специально разработанной схеме. В результате введения таких лекарств происходит увеличение концентрации эстрадиола и может произойти ранний выброс пикового количества ЛГ. В результате этого процесс овуляции начинается раньше времени, яйцеклетки начинают теряться и их нельзя использовать для дальнейшего искусственного оплодотворения.

В свою же очередь, антагонисты при попадании в организм человека начинают активно связываться с рецепторами ГнРГ и их воздействие начинается через пару часов после непосредственного введения. Длительность данных медикаментов должна быть такой, чтобы произошел полноценный рост и развитие фолликулов, и не наступила преждевременная овуляция. Спустя 12 часов после введения антагонистов гипофиз опять готов к применению данного лекарственного средства, которое позволит наступлению состояния суперовуляции и созреванию нескольких женских половых клеток. При использовании такой схемы уменьшается опасность возникновения гиперстимуляции яичников, которая может развиться в случае очень продолжительного применения агонистов гонадолиберина.

Данное состояние сопровождается значительным увеличением яичников в объёме, а также появлением брюшной водянки, патологического накопления жидкости в плевральной полости, а также сгущению крови и образованием тромбов. Прием антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона начинают с 5 либо 6 дня после начала использования фолликулостимулирующих гормонов. Когда происходит увеличение фолликулов до размеров 17 – 19 мм прекращают использование антагонистов.

Режим введения

Препараты, которые являются антагонистами гонадорелина, прошли огромное количество исследований и являются безопасными лекарственными средствами, которые используются для терапии бесплодия.

Широко известными и наиболее часто применяемыми препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются Цетротид и Оргалутран. Именно эти два медикамента прошли регистрацию и их можно приобрести в аптеках на территории Российской Федерации.

Цетроцид

Рисунок из Medside

Лекарство Цетроцид производится в виде порошка, предназначенного для приготовления раствора для инъекций, который имеет дозировку 0,25 мг или 3 мг. Оргалутран также выпускается в виде раствора для подкожного введения дозировка которого составляет 0, 25 мг.

В связи с тем, что препарат Цетротид имеет две разные дозировки его можно вводить двумя разными способами. Первым является однократное введение медикамента в количестве 3 мг. Терапевтическая эффективность данного лекарства после введения длится на протяжении 96 часов. По окончанию этого ременного периода можно ввести поддерживающую дозу в количестве 0,25 мг. Вторим способом применения Цетротида является ежедневное введение минимального количества в размере 0, 25 мг. Препарат Оргалутран также вводят каждый день используя при этом дозировку 0,25 мг.

Огромным преимуществом при однократном введении большого количества лекарственного средства Цетротид является уменьшение количества инъекций, а введение дополнительной дозировки 0,25 мг происходит один раз в каждом 10 цикле индукции. Недостатком использования такого количества является увеличение риска развития отрицательного эффекта на фолликулах, которые активно растут и развиваются. Это вызвано тем, что происходит сильное снижение производимости лютеинизирующего гормона.

По результатам огромного количества исследований, в которых происходило сравнение двух протоколов, было выявлено, что частота наступления беременности была одинаковой и в первом и во втором случае.

Старт введения

Эффект после использования медикаментозного препарат наступает в максимально краткие сроки. В связи с этим для стимулирования яичников не нужна длительная подготовка. В период подготовки к стимуляции очень важно выбрать подходящую тактику и определить время в период, которого необходимо проводить подавление синтезирования гонадотропинов, с профилактической целью не наступления пика лютеинизирующего гормона.

Протоколы применения

Существует два метода введения протоколов, в период которых поменяется антагонисты ГнРГ, которые не схожи между собой и являются полной противоположностью друг друга.

Гибкий протокол

Суть данного метода заключается в введении первой инъекции препаратов антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона в зависимости от концентрации эстрадиола в крови либо от степени созревания фолликула и его величины.

Фиксированный протокол

Первое введение лекарства выполняют в обусловленный день цикла (зачастую этими днями являются шестой или седьмой).

Вышеописанные методы ведения протоколов, в которых применяются препараты антагонисты-гнрг, были протестированы при помощи специально разработанных тестов. По результатам этих исследований было выявлено, что вопреки одинаковому количеству посещений ультразвукового обследования, женщины, которым была применена терапия по первому типу, а, точнее, по гибкому протоколу, понадобилось меньшее количество инъекций и меньшая дозировка медикаментов – антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона. Помимо этого, у них также отмечалось большее количество зрелых ооцитов.

Положительные сотроны

Иными словами, адаптирование того или иного протокола под личные особенности ответа фолликулярного аппарата женщины на протяжении всего периода стимулирования созревания более нежели одной яйцеклетки дает возможность не использовать инъекций, которые не являются нужными, а также осуществить оптимизацию реакции яичников на процесс стимуляции. Стимуляция наступления суперовуляции по гибкому графику дает возможность сэкономить использование как минимум одной ампулы антагониста гонадотропин – рилизинг гормона, а также около 100 Ме гонадотропинов. Но при этом было замечено, что в случае введения антагонистов позже, нежели 8 день происходит снижение шанса наступления желаемой беременности.

Антагонисты гонадотропин – рилизинг гормона – это особенные лекарственные соединения, которые являются безопасными для человеческого организма и активно способствуют стимуляции суперовуляции и последующему наступлению беременности. И, невзирая на то, что уже очень длительный период времени этих медикаментов насчитывается только две единицы, они не престают пользоваться огромным спросом. Разработка антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона дала возможность совершить небольшой переворот в области репродуктивной медицины. Применение данных лекарственных средств дает возможность индивидуально подобрать терапию лично для каждого пациентка в период подготовки к искусственному оплодотворению. Огромными плюсами использования данных веществ, помимо индивидуально подобранного количества и способа введение, является также альтернативный подход к контролю наступления суперовуляции. В результате этого происходит снижение риска развития повышенного фолликулярного ответа.

Негативные явления

Несмотря на это есть и отрицательные стороны, над которыми работают ученые для их устранения. В некоторых случаях использование протоколов совместно с препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона характеризуется незначительным увеличением опасности пропуска наступления преждевременного пика лютеинизирующего гормона. В связи с этим возникает склонность к уменьшению частоты наступления беременности. В этом случае женщину нужно снять с цикла вспомогательных репродуктивных технологий, при этом ввести триггер овуляции, который приводит к снижению численности зрелых ооцитов.

До сегодняшнего дня ещё проводятся исследования для усовершенствования антогонистов гонадотропин – рилизинг гормона с целью достижения максимальных результатов в терапии бесплодия и увеличения шансов наступления беременности.

В скоплениях специфических нейронов гипоталамуса синтезируется гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) – это крупное белковое соединение, которое стимулирует синтез соответствующих гормонов. В эту группу рилизинг-факторов входят также такие биологические вещества:

котрикотропин-рилизинг-гормон;
соматолиберин;
тиреолиберин.

Они оказывают влияние на клетки передней доли гипофиза, где производятся одноименные тропные гормоны (АКТГ, соматотропный, тиреотропный).

Под влиянием ГнРГ вырабатываются фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. Выделение гормона в кровь происходит импульсно один раз в час. Это обеспечивает чувствительность к воздействию рецепторов гипофиза и нормальную работу половых органов.

Учащение или непрерывное поступление рилизинг-гормона ведет к потере чувствительности к нему рецепторов и, как следствие, нарушениям менструального цикла. Редкое поступление приводит к аменорее и отсутствию овуляции.

Секреция гонадотропина зависит от воздействия других биологически активных веществ - норадреналина, серотонина, ацетилхолина, гамма-аминомасляной кислоты, дофамина.

Вот почему состояние стресса, эмоционального угнетения, хроническое недосыпание отрицательно сказываются на состоянии репродуктивной системы. В то же время здоровый режим дня, положительные эмоции и уравновешенное состояние психики поддерживают половую систему.

Применение ГнРГ в медицине

Раньше в медицинской практике применялся натуральный ГнРГ. Исследования по увеличению периода полувыведения препарата привели к созданию аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. Они выпускаются в различных формах и предназначены для введения внутримышечно, подкожно, в виде спрея в нос и в форме капсул для создания внутрикожного депо.

К популярным препаратам – аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона относятся:

Диферелин;
Бусерелин;
Золадекс.

Область применения препаратов гонадотропин-рилизинг-гормона очень широка и зависит от его вида и способа введения.

Диферелин назначается для лечения:

женского бесплодия;
эндометриоза разных степеней;
гиперпластических процессов эндометрия;
при миоме;
раке молочной железы (рмж);
в программах искусственного оплодотворения.

У мужчин его применение ограничивается раком предстательной железы с гормональной чувствительностью. Препарат используют у детей для лечения преждевременного полового созревания. Препарат в различных дозировках вводится под кожу.

Назальный спрей Бусерелин и раствор для введения в мышцу эффективен для лечения:

миомы;
гиперплазии эндометрия;
рака груди.

Его назначают до и после операции по поводу эндометриоза для уменьшения патологических очагов. Также используют при проведении ЭКО.

Капсулы Золадекс применяют у мужчин и женщин. Вживление под кожу передней брюшной стенки обеспечивает постоянное поступление гормона. Действие проявляется в снижении тестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин, обеспечивая временную обратимую химическую кастрацию.

Опухоль предстательной железы регрессирует.
Гонадотропин-рилизинг гормон при рмж (раке молочной железы), чувствительном к эстрогенам, через 3 недели уменьшает размер опухоли.
Оправдано его назначение для терапии эндометриоза, фибромиомы матки.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Отдельно выделены препараты, которые по механизму действия являются агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Это значит, их воздействие на гипофиз вызывает такой же эффект, как и собственный гормон. Под действием желудочного сока действующее вещества распадается, поэтому все препараты вводятся в мышцу, под кожу или интраназально.

Представители этой группы:

Люкрин Депо;
Синарел;
Гонапептил.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона применяются до и после хирургического лечения эндометриоза, терапии миомы, перед гистерэктомией (удалением матки), для лечения бесплодия.

Механизм воздействия

Для чего нужны гормональные препараты? Они понадобятся, если у женщины выявили миому матки, эндометриоз, эндометрию, гиперплазию. Их активно применяют при лечении бесплодия. Перед операцией на матке для уменьшения ее размеров используют агонисты ГнРГ.

Рилизинг гормонов необходим для роста и развития организма, влияет на деятельность желез внутренней секреции. Он важен для правильного взаимодействия отделов ЦНС и эндокринной системы.

Агонисты ГнРГ помогут восстановить гипоталамус-гипофиз-яичники у женщин с эндометриозом.

В процессе взаимодействия снижается чувствительность клеток гипофиза, уменьшается количество выделяемых соединений гонадотропинов. При воздействии гонадолиберина возникает псевдоменопауза. После отмены препарата восстанавливается гипоталамическая регуляция.

Это происходит благодаря связыванию ГнРГ с рецепторами гонадолиберина в аденогипофизе. Если их вводить постоянно, наблюдается блокада секреции гонадотропина, поэтому временно возникает аменорея.

Выбор препаратов

Для лечения гинекологических заболеваний используют агонисты ГнРГ, список препаратов включает такие гормоны:

Трипторелин присутствует в Декапептиле, Диферелине. Их вводят под кожу согласно схеме в зависимости от того, для каких целей это происходит;
Гозерелин есть в препарате Золадекс. Его вводят в плечо или живот. Курс длится полгода;
Нафарелин находится в составе эндоназального спрея Синарел. Каждый день дозировка составляет от 400 до 800 мкг;
Назальный дозированный спрей Бусерелин, который применяется в ежедневной дозе 900 мкг;
Лейпрорелин находится в препарате Люкрин-депо. Производители выпускают порошкообразную форму. Купить можно во флаконе или шприце.

Агонисты гонадотропинов помогают уменьшить миому более чем на 50%. Хотя бывают случаи, когда они не действуют. Если есть несколько опухолей, то лечение будет зависеть от возраста пациентки, как расположены фиброзные и гладкомышечные компоненты в миоме.

Полный эффект от лечения длится 4 месяца, с последующим угасанием к 6 месяцам. Бывают случаи вторичного увеличения миомы.

Среди негативных моментов выделяют побочную реакцию, которая проявляется в виде:

депрессии;
сниженного либидо;
приливов;
деминерализация костей.

Препараты агонисты являются эффективным средством, которое поможет провести безоперационное лечение фибромиомы матки в период пременопаузы. При хирургическом вмешательстве они способствуют облегчению его проведения. Если выявлена анемия и метроррагия, они восстанавливают показатели крови.

Профилактика рецидивов

Антигонадотропины – это фармакологические средства, которые используют, если другие препараты не дают положительного эффекта.

В группу входят:

Даназол;
Гестринон.

Антигонадотропины используют редко, так как они нивелируют симптомы фибромиомы, хотя и не увеличивают ее размеры. Лекарственные препараты этой группы влияют на появление прыщей и гипертирихоза. У некоторых пациентов происходит изменения голоса.

С помощью препаратов подавляют секрецию гипофизом гонадотропинов. Они способны остановить рост эндометриоза. Хотя лечение с их помощью ограничено.

Принимать антигонадотропины можно около полугода. Их назначают при бесплодии, а также для профилактики рецидивов эндометриоза. Самостоятельно выбирать гормональные лекарства не следует. Как у любого препарата, у них есть побочные эффекты.

Чаще всего проявляются такие негативные последствия:

увеличение веса;
интенсивный рост волос;
остеопороз;
потливость;
вагиниты;
нервозность;
депрессия.

Все изменения обратимы, однако, для этого понадобится время. Препараты, которые часто назначают пациенткам Даназол и Гестринон.

Действие гонадотропина

В области, где расположен гипоталамус, есть скопление нейронов, там происходит синтез гонадотропин-рилизинг-гормона (сокращенное название их ГнРГ). Они представляют собой довольно крупные соединения с белка, стимулирующие выработку веществ, таких как:

тиреолиберины;
соматолиберины;
рилизинг гормоны.

Такими гормональными соединениями оказывается действие на гипофиз и его работу, где происходит выработка одноименно тропных гормонов.

При помощи действия ГнРГ происходит выработка фолликулостимулирующих и лютеинизирующих гормонов, которые поступают в кровь в виде импульсов (каждые 60 минут). Так обеспечивается определенный порог чувствительности к действию рецепторов, находящихся в гипофизе, а также нормальное функционирование органов репродукции.

Если вырабатываемый гормон поступает в кровь учащенно, или даже непрерывно, то организм женщины начинает работать немного по-другому. Избыток такого гормона, как гонадолиберин, в составе крови, ведет к тому, что теряется рецепторная чувствительность к его составу. В результате появляется нарушение при менструациях.

В том случае, когда гормон в кровь поступает немного реже, чем нужно, то цепочка процессов ведет к появлению аменореи и прекращению овуляционных проявлений. Выработка фолликулов замедляется, или прекращается вообще.

Выработка такого гормона, как гонадотропин, зависит от действия таких веществ:

дофамин;
гамма-аминомасляная кислота;
серотонин;
норадреналин;
ацетилхолин.

Этим можно объяснить влияние на организм стрессов, эмоциональных угнетений или хронических недосыпаний. Они негативно влияют на женский организм, выработку гормонов, состояние нервной и репродуктивной системы.

С другой стороны, ведение здорового способа жизни, ежедневные положительные эмоции, соблюдение спокойного психического состояния – это все поддерживает выработку нужных гормонов и работу организма.

Для чего используются антагонисты и агонисты?

Применение аГнРГ при лечении патологии, связанной с бесплодием, необходимо для того чтоб контролировать функционирование яичников. Это происходит при помощи остановки выработки гормонов гипофизом.

Сегодня есть проверенные препараты, которые с успехом используются при возникновении проблем. К ним относятся Бурселин, Декапептил, Золадекс и другие лекарственные средства.

Они применяются:

для того чтоб продлить время овуляционного периода, при проведении процедур с оплодотворением;
для стимуляции работы яичников, цель применения лекарства – это восстановление производства яйцеклеток высокого качества, чтоб произошло оплодотворение;
при необходимости контролировать овуляционный процесс, при вспомогательных процедурах, которые направлены на снижение темпов выработки гормонов гипофизом.

Именно такие гормональные препараты, как Люкрин или Диферелин, могут влиять на овуляционный процесс, а также не менструальные процессы. Стоит заметить, что при сравнении приема агонистов и антагонистов, агонисты рекомендовано использовать больше времени, по сравнению со вторыми.

Для того чтоб качественно контролировать созревание яйцеклеток, врачи могут назначать длительные курсы приемов агонистов, это дает возможность получить высокие результаты, повышая шанс на беременность и беспроблемное вынашивание младенца.

Гормональные препараты, которые применяются сегодня

При рассмотрении области применения ГнРГ, можно сделать вывод, что она достаточно широка, все зависит от индивидуальных особенностей организма, способа введения, и патологических процессов, которые происходят в женском организме.

Специалисты назначают Диферелин, когда требуется вылечить:

миому матки;
бесплодие (также такой препарат назначается при искусственном оплодотворении);
рак молочных желез;
гиперпластические процессы в структуре и тканях эндометрия;
бесплодие у женщин.
эндометриоз разной интенсивности;

Мужчинам использование таких гормональных препаратов назначают при раке предстательной железы. Детям назначают лекарство в том случае, когда у них происходит слишком раннее половое созревание. Введение препарата происходит подкожно.

Применение назального спрея Бусерелина эффективно для лечения таких заболеваний, как:

рак молочных желез;
гиперплазия эндометрия;
миома матки.

Препарат вводится внутримышечно, эффективнее действует после проведения небольшого релизинга мышц. В основном он назначается до проведения операций и после них. Например, при лечении эндометриоза. Употребление лекарства происходит с целью уменьшения очагов развития болезни. Бусерелин используется при ЭКО.

Золадекс производится в виде капсул, он используется для лечения онкологического заболевания простаты и при разных патологиях у женщин. Специфические капсулы должны вживляться под кожу в том месте, где находится передняя часть брюшной стенки.

Таким образом, необходимые гормоны смогут поступать постоянно, в нужной дозировке. Действие препарата направлено на снижение уровня эстрогенов в женщин и тестостерона в мужском организме.

Когда используется лекарство:

при маточной фибромиоме;
при эндометриозе;
при опухолях простаты у мужчин и ее регрессии;
при прогрессировании рака гонадотропин-рилизинг гормоны уменьшают размеры опухоли.

В любом случае назначением лекарственных препаратов должен заниматься исключительно специалист.

Современная методика и беременность

Сегодня предусматриваются методы стимулирования овуляционного процесса, при помощи лекарств можно добиться эффекта созревания даже двух качественных яйцеклеток, в одно время. Это называется суперовуляцией. Для достижения этого эффекта агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона приходится применять по определенной схеме.

Такие препараты, как Фирмагон, Оргалутран, Цетротид – это антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов. Их эффекты направлены на то, чтоб затормозить вырабатывание латинизирующих и фолликулостимулирующих гормонов. Эти препараты используются на практике при выполнении программы ЭКО.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов могут связаться с определенным типом рецепторов ГнРГ. Действия происходят через некоторое время после введения лекарств.

Продолжительность приема должна быть такой, чтоб фолликулы завершили свое развитие, а овуляция не произошла раньше времени – так вероятность положительного эффекта оплодотворения повышается.

В организме происходит повышение уровня эстрадиола. Это помогает добиться пикового выброса латинизирующих гормонов раньше времени. Получается так, что овуляционный процесс из-за этого происходит раньше времени. Такие способы используются в медицинской практике.

Применение таких схем подготовки не дает возможности развиваться синдрому гиперстимуляции в яичниках. Он часто происходит при длительном употреблении гормонов (они увеличены в своих размерах, может развиться асцит или выпот в полость плеврального типа, появление образований в виде тромбов).

Описание

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Андрогены (см. Андрогены, антиандрогены) иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.

Начиная с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используются прогестины (см. Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты). Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.

Основным показанием к назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике также относится к 40-м гг. XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.

Важную роль в механизме действия гормональных препаратов играет их связывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в тканях и некоторых опухолях.

Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом — 17-бета-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулируемый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли — тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.

Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен — эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания — рак молочной железы у женщин — тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы и др.

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Их действие связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях, биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают. Антиандрогенное действие свойственно в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в т.ч. прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным самих андрогенов. Из стероидных антиандрогенов наиболее известен ципротерон. В 70-х гг. XX в. появились сообщения о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений — производных карбоксианилида (флутамид и др.). Применяют антиандрогены в основном при раке предстательной железы. Область их использования включает также гиперандрогенные состояния у женщин (гирсутизм, облысение и др.), раннее половое созревание у детей.

Среди антиандрогенов выделяют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) — бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действия) — ципротерон.

Флутамид и бикалутамид блокируют связывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего препятствуют проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом препятствуют росту опухоли. После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.

Ципротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокирования действия дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавляет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. Одновременно с тестостероном в крови снижается содержание ЛГ и ФСГ.

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу — внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ). Одним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы является финастерид, применяющийся при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (см. Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики).

Гипоталамические рилизинг-факторы — эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ, нежели ФСГ, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины — нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T1/2 синтетических гонадотропинов — 90-120 мин — намного превышает T1/2 нативного ГнРГ.

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства — аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7-10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21-28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2-4 неделе антиандрогена.

Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к, в/м, интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ. Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Большая скорость разрушения ГнРГ (2-8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70-80-е гг. XX в. Ароматаза — цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи — снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.

К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников, используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон (см. Глюкокортикостероиды) в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.

В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина. Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.

Источники

http://MirMam.pro/gonadotropin-rilizing-gormon/
https://ekoclinic.ru/gormony/agonisty-gonadoliberina/
https://gormonys.ru/secretion/gipotalamus/gnrg.html
https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_271.htm

Гонадолиберин гормон у женщин.

Гонадолиберин, который по-другому называют гонадотропин-рилизинг гормоном, принимает участие в синтезе ряда других гормональных веществ:

1. Лютеинизирующий гормон (ЛГРГ).

2. Фолиберин.

Данное биологически активное вещество относят к группе пептидных гормонов с тропной направленностью. Гонадотропин-рилизинг гормон синтезируется и выделяется нервными клетками, которые локализуются в тканях гипоталамуса. После высвобождения из гипоталамуса гонадолиберин стимулирует эндокринно-активные ткани гипофиза. Этот стимул включает выработку гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона, а также пролактина. Синтез гонадотропин-рилизинг гормона происходит в пульсовом режиме, в среднем этот период составляет 120 минут. Секреция гонадолиберина у женщин происходит короткими пиками, которые идут друг за другом в строго определённой временной последовательности. Временные интервалы отличаются в мужском организме, и в женском.

В норме женский организм высвобождает гормональные молекулы каждые 15 мин в фолликулярной фазе менструального цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе, а также в период беременности. В мужском организме гонадотропин-рилизинг гормон высвобождается каждые 90 минут.

Гонадолибериновая регуляция

Регуляция гонадолиберина осуществляется по следующей схеме. Если по каким-либо причинам в кровотоке падает концентрация половых гормонов, тогда гипоталамус получает сигнал об инициации выработки большего количества гонадотропин-рилизинг гормона. Это, в свою очередь, включает механизм, благодаря которому происходит усиленная продукция гонадотропных гормонов. В последующем эти гормоны попадают в кровоток из передней доли гипофиза. Гормоны, синтезирующиеся передней долей гипофиза - ФСГ, лютеинизирующего гормона у женщин ЛГ и пролактин оказывают стимулирующее действие на половые железы (яичники и яички), в результате секреция половых гормонов резко усиливается.

Если наблюдается противоположная картина, характеризующаяся повышенным уровнем половых гормонов в кровотоке, тогда гипоталамус производит меньше гонадолиберина, и секреция гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ и пролактина) гипофизом тоже идёт на спад. Из-за этого гонадами вырабатывается меньшее количество половых гормонов. Этот процесс называется принципом обратной связи. Он присущ не только женскому организму, но и мужскому.

Ген GNRH1, который является предшественником гонадотропин-рилизинг гормона, располагается в восьмой хромосоме. Синтез нормального, конечного декапептида происходит из аминокислот-предшественников гормональных веществ в тканях гипоталамуса, в количестве 92 единиц, в его переднем преоптическом отделе. Система гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси старается воздействовать на декапептид посредством регуляторных механизмов. Эти механизмы нужны для подавления химических реакций при повышенном синтезе эстрогена в организме.

Главным гормональным веществом, которое оказывает прямое действие на выработку гонадолиберина, выступает тестостерон. Помимо этого на выработку представленного биологически активного вещества влияют продукты метаболизма гормона тестостерона у женщин . Такими продуктами являются 5а-дигидротестостерон и эстрадиол. Существенное влияние на продукцию гонадотропин-рилизинг гормона оказывают вещества, вырабатывающиеся нервными окончаниями - нейромедиаторы:

· Стимулирующее действие оказывают норадреналин и дофамин.

· Угнетающее действие оказывают серотонин и эндорфин.

Функции гонадотропин-рилизинг гормона

Представленное биологически активное вещество попадает в гипофизарный кровоток воротной вены в проекции медианного возвышения. Из воротной вены гонадолиберин с кровотоком движется к гипофизу, где содержится немалое количество гонадотропных клеток. В гипофизе гормон осуществляет активацию своих же рецепторных клеток. Помимо своих рецепторов происходит активация трансмембранных рецепторов, которых насчитывают 7 разновидностей. Трансмембранные рецепторы объединяются в группы из G-белков и участвуют в стимуляции бета-изоформы фосфоинозитид фосфолипазы С. Этот процесс активирует белки протеины, участвующие в продукции и последующем высвобождении гонадотропинов ЛГ и фолликулостимулирующего гормона у женщин ФСГ. Ферментативный распад гонадолиберина не занимает много времени, обычно распад заканчивается через несколько минут. Таким образом, процесс инактивации этого либерина очень быстрый.

Активность представленного гормона с раннего детства имеет низкие значения. Увеличивается она лишь к периоду полового созревания, когда организм испытывает в нем повышенную потребность. С началом репродуктивного возраста, пульсативная активность оказывает положительное действие на репродуктивную функцию. Процесс этот регулируется посредством цикла обратной связи. Но после наступления беременности активность гонадолиберина не имеет значения, причем она становится не циклической, а монотонной.

При некоторых патологических процессах в гипоталамусе и гипофизе: супрессия функциональных процессов гипоталамуса, травматическое повреждение, новообразование, может нарушиться пульсативная активность.

Если концентрация пролактина превышает норму, тогда происходит угнетение активности гонадотропин-рилизинг гормона, а высокое содержание инсулина в крови приводит к скачку пульсативной активности вверх, это провоцирует патологическую активность лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Наблюдать это можно при поликистозе яичников. Продукция гонадотропин-рилизинг гормона полностью исключается при синдроме Калльманна - наследственном состоянии, при котором помимо репродуктивных и менструальных нарушений отмечаются и обонятельные расстройства (человек не различает запахи).

Взаимосвязь с фолликулостимулирующим и лютеинизирующим гормональным веществом

Гонадолиберин стимулирует в тканях гипофиза выработку гонадотропинов - фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Важными составляющими для регуляции этого процесса является длина и частота импульсов, наблюдающихся при высвобождении описанного биологически активного вещества. В регуляции также принимает участие обратная связь за счет продукции андрогенов и эстрогенов. Импульсы высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона маленькой частоты оказывают стимулирующее действие на синтез фолликулостимулирующего гормона, в то время как, импульсы высокой частоты приводят к продукции лютеинизирующего гормона. Частота импульсов отличается в женском и мужском организме: у мужчин гормон синтезируется с постоянной частотой, тогда как в женском организме частота импульсов меняется в зависимости от . Самая высокая пульсация гонадолиберина наблюдается перед овуляцией. Гонадотропин-рилизинг гормон участвует в регуляции нескольких сложных процессов:

1. Участвует в росте фолликулов.

2. Регулирует процесс овуляции.

3. Поддерживает процесс формирования и развития жёлтого тела у женщин.

4. У мужчин также поддерживает процессы сперматогенеза.

Связь гонадотропин-рилизинг гормона с нервными клетками

Гонадолиберин относят к группе нейрогормонов. Это значит, что гормон вырабатывается в специфических нервных клетках, а процесс высвобождения осуществляется из нервных окончаний.

Главной зоной продукции гонадолиберина служит гипоталамус, а точнее его преоптическая зона. Эта область содержит большое количество нервных клеток - нейронов, где и происходит синтез гормона. Нейроны, принимающие участие в продукции представленного гормонального вещества берут начало в тканях носовой полости, а затем прорастают в структуры головного мозга. В мозговом веществе нейроны распределяются медиальной пластинкой и тканями гипоталамуса и объединяются за счёт детритов. Нейроны группируются в пучки, и в итоге образуется один, общий синоптический вход. Регуляция нейронов, участвующих в продукции гонадолиберина, осуществляется чувствительными нейронами благодаря трансмиттерам: норэпинефрину, ГАМК, глутамату и др. От их концентрации зависит активность синтеза гонадолиберина.

Влияние гонадолиберина на органы и системы женского организма

В результате проведённых исследований гонадотропин-рилизинг гормон был обнаружен не только в репродуктивных органах женского организма. Доказано, что данное биологически активное вещество воздействует на гонады и плаценту. Гормональные клетки и их рецепторы обнаруживаются в тканях молочной железы, при диагнозе мастопатия клетки в этом случае локализуются в опухолевом образовании тканей железы. Также гонадолиберин обнаруживают в новообразованиях яичников, простаты и эндометрия, но роль гормона в данных клинических ситуациях пока не изучена.

Раньше специалисты для лечения ряда заболеваний назначали натуральный гонадолиберин в виде препаратов таких, как:

· Гонадорелин гидрохлорид (Фактрел).

· Гонадорелин диацетаттетрагидрат (Цисторелин).

Современная медицина изобрела ряд аналогов представленного биологически активного вещества, которые либо угнетают выработку гонадотропинов (антагонисты гонадолиберина) либо наоборот стимулируют (агонисты). Эти выведенные синтетическим путём аналоги полностью заменили натуральный гормон. Фармакологические компании выпускают следующие синтетические препараты данного гормона:

· Гозерелин.

· Лейпролеин.

· Трипторелин.

· Бусерелин.

· Нафарелин.

Лейпролеин, например, используют для терапевтической терапии карциномы молочных желёз и простаты, а также при эндометриозе. Также недавно этот препарат стали использовать для терапии преждевременного полового формирования.

Гозерелин показан при раковых образованиях в предстательной железе у мужчин, но чаще при раке молочной железы у женщин, эндометриозе, фиброме матки. Препарат используется как вспомогательное средство после хирургического вмешательства.

Мастопатия после 40 лет

Нафарелин выпускается в форме назального спрея. Такая форма очень удобна для пациента, т.к. исключается необходимость в посторонней помощи. Показанием для приёма этого лекарственного средства служит эндометриоз и миома матки.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) контролирует выработку гонадотропинов посредством нейроэндокринного механизма. ГнРГ выделяется гипоталамическими нервными окончаниями в портальные капилляры, а оттуда через портальные вены попадает в переднюю часть гипофиза. Механизм синтеза ГнРГ чрезвычайно сложен, на него оказывают влияние различные участки мозга. Частота и амплитуда выбросов ГнРГ имеют важное значение в стимуляции секреции ФСГ и ЛГ.

Известны препараты, созданные на основе некоторых синтетических агонистов ГнРГ, однако они не лицензированы для применения у собак. Назначение этих средств стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ (фиг. 16.2 и 16.3), в дальнейшем клинический эффект обеспечивается воздействием уже этих гормонов.

Альтернативный метод применения агонистов ГнРГ заключается в их многократном введении, в результате чего снижается чувствительность к ним рецепторов гипофиза, выработка ФСГ и ЛГ предотвращается.

Антагонисты ГнРГ вызывают снижение концентрации гонадотропинов на несколько часов. Наиболее известный препарат - detirelix - не распространен в Великобритании.

Побочные эффекты

Общие

При применении на собаках общих побочных явлений отмечено не было.

Специфические побочные явления у сук

Неоднократное введение ГнРГ может вызывать отсутствие эструса.

Специфические побочные явления у кобелей

Неоднократное введение агонистов и антагонистов ГнРГ может вызывать снижение либидо, а долговременная терапия приводит к изменению морфологии сперматозоидов и снижает фертильность.

Клинические применение агонистов и антагонистов ГнРГ

Суки

Обнаружение ткани яичников: внутривенное введение ГнРГ (0,01 мкг/кг) интактным сукам приводит к повышению концентрации ЛГ, что в свою очередь вызывает увеличение концентрации эстрогенов. Такой тест позволяет установить факт овариэктомии, или овариогистерэктомии, поскольку у стерилизованных самок отсутствует реакция. Альтернативный метод диагностики заключается в назначении человеческого ХГ с последующим мониторингом концентрации эстрогена в сыворотке крови. Повышение концентрации эстрогена свидетельствует о присутствии ткани яичников.

Табл. 16.8. Препараты стимуляторов и блокаторов ГнРГ, применяемые для воздействия на репродуктивную функцию собак

* препараты, применяемые в Великобритании, но не лицензированные для лечения собак

** препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Стимуляция овуляции: однократное внутривенное введение ГнРГ (0,01 мкг/кг) на стадии эструса может ускорять овуляцию. Однако назначение человеческого ХГ более эффективно. Данное применение этих препаратов недостаточно изучено.

Контроль эструса: аналоги ГнРГ (например, нафарелин) могут применяться для предотвращения циклической активности, поскольку они вызывают первоначальную стимуляцию, после которой чувствительность рецепторов снижается. Предотвращение наступления эструса достигается введением подкожного имплантанта, обеспечивающего постепенное поступление ГнРГ в течение 1 года, однако такие препараты не имеют коммерческого распространения.

Антагонисты ГнРГ могут применяться для предотвращения циклической активности (при назначении на стадии проэструса), поскольку вызывают временное снижение концентрации гонадотропинов. После окончания действия препарата происходит быстрый переход к анэструсу.

К другим препаратам, применяемым для контроля над эструсом, относятся прогестагены и андрогены.

Нежелательная вязка: эффективность стимуляторов ГнРГ основана на устранении поддержки желтых тел гонадотропинами. Аналогично ежедневное введение блокаторов ГнРГ подавляет функцию желтых тел. Однократное введение detirelix вызывает резорбцию эмбрионов или аборт в зависимости от срока беременности. Назначение на самых ранних сроках неэффективно даже при условии повышения дозы.

К другим препаратам, применяемым для индукции резорбции эмбрионов или аборта, относятся эстрогены, простагландины, антагонисты пролактина и прогестерона.

Кобели

Контрацепция: агонисты и антагонисты ГнРГ применяются для подавления секреции ЛГ и ФСГ, что приводит к снижению либидо и бесплодию. В частности, пролонгированные формы используются как обратимое средство контрацепции. Но поскольку эти препараты малодоступны, чаще применяют прогестагены, андрогены или сочетание прогестагенов/андрогенов, хотя для животных, не используемых в племенном разведении, рекомендуется кастрация.

Заболевания предстательной железы: многократное введение или применение пролонгированных препаратов, содержащих антагонисты ГнРГ, может быть эффективно при лечении доброкачественной гиперплазии и неоплазии предстательной железы, хотя данных о клинических испытаниях пока не имеется.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

Простагландины вырабатываются эндометрием и обладают лютеолитическим и спазмогенным действием. У самок выброс простагландинов связан с окончанием лютеиновой фазы и служит сигналом к началу родов.

Натуральных или синтетических простагландинов, предназначенных для лечения собак, не имеется. Однако можно использовать динопрост (лекарственную форму натурального простагландина 1,6) и некоторые синтетические аналоги, в частности, клопростенол и люпростиол (табл. 16.9).

Простагландины вызывают лизис желтых тел и завершение лютеиновой фазы как при беременности, так и в ее отсутствие. Однако у сук желтые тела отличаются незначительной восприимчивостью к воздействию простагландинов, поэтому практикуется неоднократное введение препаратов (часто дважды в день). Простагландины вызывают также сокращения матки за счет спазмогенного эффекта.

Побочные эффекты

Общие

Введение простагландинов может вызывать беспокойство, слюнотечение, рвоту, боли в животе, лихорадку, тахикардию, атаксию и диарею; высокие дозы приводят к летальному исходу. Симптомы развиваются вскоре после введения препарата и обычно сохраняются в течение 60 минут.