Химиотерапия. Лекция: Понятие о химиотерапии

Основоположником химиотерапии является немецкий химик, лауреат Нобелевской премии П.Эрлих, который установил, что химические вещества, содержащие мышьяк, губительно действу­ют на спирохеты и трипаносомы, и получил в 1910 г. первый химиотерапевтический препарат - сальварсан (соединение мы­шьяка, убивающее возбудителя, но безвредное для микроорга­низма).

В 1935 г. другой немецкий химик Г.Домагк обнаружил среди анилиновых красителей вещество - пронтозил, или красный стрептоцид, спасавший экспериментальных животных от стрепто­кокковой инфекции, но не действующий на эти бактерии вне организма. За это открытие Г.Домагк был удостоен Нобелевс­кой премии. Позднее было выяснено, что в организме происхо­дит распад пронтозила с образованием сульфаниламида, обла­дающего антибактериальной активностью как in vivo, так и in vitro.

Механизм действия сульфаниламидов (сульфонамидов) на микроорганизмы был открыт Р.Вудсом, установившим, что суль­фаниламиды являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК), участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности бактерий. Бакте­рии, используя сульфаниламид вместо ПАБК, погибают.

Первый природный антибиотик был открыт в 1929 г. англий­ским бактериологом А.Флемингом. При изучении плесневого гри­ба Penicillium notatum, препятствующего росту бактериальной культуры, А. Флеминг обнаружил вещество, задерживающее рост бактерий, и назвал его пенициллином. В 1940 г. Г. Флори и Э. Чейн получили очищенный пенициллин. В 1945 г. А Флеминг, Г. Флори и Э. Чейн стали Нобелевскими лауреатами.

В настоящее время имеется огромное количество химиотерапевтических препаратов, которые применяются для лечения за­болеваний, вызванных различными микроорганизмами.

Антибиотики. Природные и синтетические. История открытия природных антибиотиков. Классификация ан­тибиотиков по химической структуре, механизму, спект­ру и типу действия. Способы получения.

Антибиотики - химиотерапевтические вещества, продуцируемые микроорганизмами, животными клетками, растениями, а также их производные и синтетические продукты, которые обладают избирательной спо­собностью угнетать и задерживать рост микроорганизмов, а также подавлять развитие злокачественных новообразований.

За тот период, который прошел со времени открытия П.Эрлиха, было получено более 10 000 различных антибиотиков, по­этому важной проблемой являлась систематизация этих препа­ратов. В настоящее время существуют различные классификации антибиотиков, однако ни одна из них не является общеприня­той.

В основу главной классификации антибиотиков положено их химическое строение.

Наиболее важными классами синтетических антибиотиков яв­ляются хинолоны и фторхинолоны (например, ципрофлоксацин), сульфаниламиды (сульфадиметоксин), имидазолы (метронидазол), нитрофураны (фурадонин, фурагин).

По спектру действия антибиотики делят на пять групп в зави­симости от того, на какие микроорганизмы они оказывают воз­действие. Кроме того, существуют противоопухолевые антибио­тики, продуцентами которых также являются актиномицеты. Каж­дая из этих групп включает две подгруппы: антибиотики широ­кого и узкого спектра действия.

Антибактериальные антибиотики составляют самую многочисленную группу препаратов. Преобладают в ней антиби­отики широкого спектра действия, оказывающие влияние на представителей всех трех отделов бактерий. К антибиотикам широкого спектра действия относятся аминогликозиды, тетрациклины и др. Антибиотики узкого спектра действия эффектив­ны в отношении небольшого круга бактерий, например полет-миксины действуют на грациликутные, ванкомицин влияет на грамположительные бактерии.

В отдельные группы выделяют противотуберкулезные, противолепрозные, противосифилитические препараты.

Противогрибковые антибиотики включают значитель­но меньшее число препаратов. Широким спектром действия об­ладает, например, амфотерицин В, эффективный при кандидозах, бластомикозах, аспергиллезах; в то же время нистатин, дей­ствующий на грибы рода Candida, является антибиотиком узко­го спектра действия.

Антипротозойные и антивирусные антибиотики на­считывают небольшое число препаратов.

Противоопухолевые антибиотики представлены препара­тами, обладающими цитотоксическим действием. Большинство из них применяют при многих видах опухолей, например митоми-цин С.

Действие антибиотиков на микроорганизмы связано с их спо­собностью подавлять те или иные биохимические реакции, про­исходящие в микробной клетке.

В зависимости от механизма дей­ствия различают пять групп антибиотиков:

1. антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки. К этой группе относятся, например, β-лактамы. Препараты этой груп­пы характеризуются самой высокой избирательностью дей­ствия: они убивают бактерии и не оказывают влияния на клет­ки микроорганизма, так как последние не имеют главного компонента клеточной стенки бактерий - пептидогликана. В связи с этим β -лактамные антибиотики являются наименее токсичными для макроорганизма;

2. антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и синтез клеточных мембран. Примерами подоб­ных препаратов являются полимиксины, полиены;

3. антибиотики, нарушающие синтез белка; это наиболее многочисленная группа препаратов. Представителями этой группы являются аминогликозиды, тетрациклины, макроли-ды, левомицетин, вызывающие нарушение синтеза белка на разных уровнях;

4. антибиотики - ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. Например, хинолоны нарушают синтез ДНК, рифампицин - синтез РНК;

5. антибиотики, подавляющие синтез пуринов и аминокислот. К этой группе относятся, например, сульфаниламиды.

Источники антибиотиков.

Основными продуцентами природных ан­тибиотиков являются микроорганизмы, ко­торые, находясь в своей естественной среде (в основном, в почве), синтезируют антибио­тики в качестве средства выживания в борьбе за существование. Животные и растительные клетки также могут вырабатывать некото­рые вещества с селективным антимикробным действием (например, фитонциды), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили.

Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:

Актиномицеты (особенно стрептомицеты) - ветвящиеся бактерии. Они синтезиру­ют большинство природных антибиотиков (80 %).

Плесневые грибы - синтезируют природ­ные бета-лактамы (грибы рода Cephalosporium и Penicillium)H фузидиевую кислоту.

Типичные бактерии - например, эубактерии, бациллы, псевдомонады - продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальным действием.

Способы получения.

Существует три основных способа получе­ния антибиотиков:

биологический синтез (так получают при­родные антибиотики - натуральные продук­ты ферментации, когда в оптимальных ус­ловиях культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности);

биосинтез с последующими химическими модификациями (так создают полусинтетичес­кие антибиотики). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его первоначальную молекулу видоизменяют путем химических модификаций, например присо­единяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются противомикробные и фарма­кологические характеристики препарата;

В 1935 г. видный немецкий патолог и микробиолог Г. Домагк (1895-1964) первым применил сульфаниламидный препарат стрептоцид при экспериментальной стрептококковой инфекции, обосновал применение сульфаниламидных соединений при кокковых инфекциях и положил начало новому этапу в химиотерапии бактериальных заболеваний. После опубликования работ Домагка в СССР и других странах началась разработка сульфаниламидных соединений. Во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте были синтезированы белый и красный стрептоцид, сульфидин, сульфазол, норсульфазол, сульгин, фталазол, дисульфан и др. Создание сульфаниламидных препаратов сыграло важную роль в лечении ряда заболеваний. В 1949- 1950 гг. коллектив латвийских ученых под руководством Э. М. Буртнека изучил и внедрил в клиническую практику парааминосалициловую кислоту (ПАСК) - химиотерапевтический препарат для лечения туберкулеза.

В 40-х годах возникла химиотерапия злокачественных новообразований.

Интенсивно шли поиски антибактериальных веществ животного и растительного происхождения. В 1928-1929 гг. А. Флеминг (Англия) установил, что один из видов плесневого грибка выделяет антибактерийное вещество - пенициллин. В 1939- 1940 гг. оксфордские ученые X. Флори и Э. Чейн разработали методику получения стойкого пенициллина, научились концентрировать его в тысячи раз и наладили производство препарата в промышленном масштабе, положив начало новому способу борьбы с микроорганизмами при помощи антибиотиков. После того как в 1942 г. пенициллин впервые был с успехом применен в клинической практике, интерес к антибиотикам пробудился во всем мире. В СССР отечественный препарат пенициллина был получен в 1942 г. в лаборатории 3. В. Ермольевой. В том же году в СССР Г. Ф. Гаузе и другими был получен антибиотик грамицидин. В дальнейшем был выделен ряд новых антибиотиков, обладающих различным действием. В 1944 г. американский ученый 3. Ваксман получил стрептомицин.

Были получены антибиотики ауреомицин (1948), колимицин (1949), альбомицин (1949-1950).

14 марта 1939 г. передовое человечество отмечало 85-летие со дня рождения Пауля Эрлиха. Весь мир отдает должное памяти этого замечательного немецкого ученого, одного из творцов современной медицины. И лишь на родине Эрлиха, в Германии, фашистские мракобесы, злейшие враги культуры и прогресса, отреклись от Эрлиха из-за его «неарийского» происхождения, как отреклись они от Маркса, Гейне и многих других великих людей, прославивших Германию в те времена, когда она еще не была вычеркнута из списка культурных стран Гитлером и «го сподвижниками.

Химия и медицина

Вся научная деятельность Эрлиха протекала под знаком тесного слияния медицины с химией. Строго говоря, эти науки всегда близко соприкасались друг с другом, так как уже с незапамятных времен при лечении применялись различные химические вещества - настои, отвары, примочки и т. п. Но лишь в первой половине XVI в. Теофраст Парацельс (1493-1541) впервые сознательно применил химию для объяснения болезненных процессов. Он рассматривал болезнь как химическое изменение содержащихся в организме соков. Отсюда задача медицины, по Парацельсу,- восстановить первоначальный химический состав этих соков путем (применения соответствующих химических соединений - лекарств.

Парацельс много сделал для развития химии и медицины. Между прочим, он высказал одну замечательную мысль, к которой привело его изучение сифилиса - болезни, широко распространившейся в Европе после открытия Америки.

Было известно, что для лечения этой болезни с успехом применяется ртуть. Парацельс обратил внимание на специфичность действия ртути. Почему ртуть излечивает сифилис, но не действует например при сыпном тифе? Очевидно, болезни отличаются одна от другой, они имеют специфический характер, не зависящий только от состояния организма больного. А значит, и лечить болезни следует не одним и тем же методом, но особым в каждом отдельном случае. Для каждой болезни должно быть найдено свое специфическое лекарство, действующее на самую сущность болезни.

Это был замечательный вывод, давший начало новому направлению в медицине. Однако в течение долгого времени на этом пути удалось достигнуть сравнительно немногого. И лишь в начале нашего века были одержаны решительные победы над. такими страшными болезнями, как сифилис, сонная болезнь, возратный тиф, малярия, дизентерия и ряд других. Еще большие победы сулит нам будущее.

Отыскание правильных методов работы в этом направлении, выработка совершенных приемов исследования, создание новой отрасли науки о борьбе с болезнями и, наконец, достижение первых успехов, воодушевивших многие тысячи других искателей,- составляют бессмертную заслугу Эрлиха.

Витальная окраска

Пауль Эрлих родился 14 марта 1854 г. в небольшом городке Штрелене, близ Бреславля. В 1872 г. он окончил бреславльскую гимназию, причем, по мнению учителей, особых способностей не проявил. Далее Эрлих учился сначала в Бреславль-ском, а затем в Страсбургском университетах. В Бреславльском университете он в 1878 г. сдал государственные экзамены, после чего получил должность старшего врача в одной из медицинских клиник Берлина.

Еще будучи студентом третьего семестра, Эрлих начал заниматься научно-исследовательской работой. Изучая явления, связанные с хроническим отравлением свинцом, он обратил внимание на приобретение некоторыми органами отравленных животных характерного оттенка. Это наблюдение указало молодому ученому на существование какого-то специфического сродства между тканями организма и химическими соединениями. Эрлих проверил свое наблюдение, работая сначала со свинцом и другими металлами, а затем перейдя к изучению действия анилиновых красителей на ткани л клетки организма. Уже с 1876 г. в медицинской литературе стали появляться его сообщения о работах в этой области, положивших начало широкому применению искусственных красителей в медицине.

Эрлих установил, что различные ткани неодинаково относятся к разным красящим и иным химическим веществам. Например, введение в организм животного красителя «метиленовый синий» вызывает окрашивание только одной нервной ткани. Подобное же избирательное действие наблюдается и по отношению к другим веществам.

Так возникло учение Эрлиха о так называемой «витальной (прижизненной) окраске» - явлении окрашивания тканей организма введением в него красящих веществ. Открытия Эрлиха в этой области дали ему, в частности, возможность изучить состав крови: оказалось, что отдельные группы кровяных телец по-разному относятся к различным красителям. При этом Эрлих в 1876 г. открыл неизвестный до того класс кровяных телец, названных им «тучными клетками».

Защитив в Лейпциге диссертацию «К теории и практике гистологических окрасок», Эрлих получил степень доктора медицины. Работы над законами распределения химических веществ в организме послужили отправным пунктом для всех его дальнейших исследований.

Теория боковых цепей

24 марта 1882 г. произошло событие, которое, по словам Эрлиха, произвело на него исключительное впечатление и навсегда осталось в его памяти. В этот день он присутствовал на заседании Берлинского физиологического общества, где Роберт Кох сообщил об открытии бациллы туберкулеза.

С присущими ему страстностью и увлечением Эрлих включился в новую работу. Он занялся изучением микробов и открыл вскоре способ окрашивать их различными анилиновыми красителями. Оказалось, что в данном случае наблюдается специфичность действия: отдельные виды микробов по-разному относятся к различным красителям. Это дает простой и удобный способ изучать, микроорганизмы, необходимость же подобного изучения ко времени Эрлиха сделалась очевидной: работами Пастера и Коха было тогда точно установлено, что именно микроорганизмы являются возбудителями большинства болезней.

Научные успехи Эрлиха были столь значительны, что в 1884 г. он удостоился особого отличия - получил звание профессора, не будучи предварительно приват-доцентом.

Успехи, однако, не вскружили ему головы, я когда в 1887 г. молодому ученому представилась возможность получить приват-доцентуру в Берлинском университете, он принял эту должность. Но вскоре, заразившись туберкулезом во время лабораторной работы над бациллами Коха, Эрлих принужден был для восстановления здоровья совершить путешествие в Италию и Египет.

Возвратившись в Берлин и не найдя места для работы, Эрлих оборудовал себе небольшую лабораторию в снятой им комнате. Его внимание привлекла исключительно интересная и важная проблема иммунитета, т. е. явления невосприимчивости организма к инфекционным болезням.

Давно уже было известно, что после перенесения некоторых заразных болезней организм становится в большинстве случаев невосприимчивым к повторному заражению той же болезнью.

В своей крошечной лаборатории

Эрлих занялся изучением иммунитета по отношению к растительным ядам. Он доказал, что организм может быть иммунизирован не только по отношению к живым микробам, но и к различным ядам, как вводимым искусственно извне, так и вырабатываемым микробами в организме (токсинам). Следовательно, сущность иммунитета заключается в наличии в организме специальных «противоядий» или «антител», парализующих действие микробов и токсинов. К выяснению природы этих «антител» и приступил Эрлих.

Еще в 1876 г. Фодор и Неттел открыли в крови морских свинок вещества, (растворяющие палочки сибирской язвы. В 1890 г. в крови были обнаружены антитоксины - вещества, обезвреживающие токсины. Позже были открыты и другие антитела, обладающие свойствами осаждать, склеивать, растворять или как-либо иначе парализовать вредоносное действие микробов и токсинов. Откуда же берутся в организме антитела?

Эрлих рассматривал процесс усвоения питательных веществ живой клеткой, как процесс химический. Живая клетка, по Эрлиху, построена аналогично химическим соединениям. Основой ее является функциональное ядро, носитель биологической сущности клетки: в зависимости от строения ядра клетка будет нервной, мышечной и т. п. От ядра зависят такие свойства клетки, как рост, размножение и т. д. К ядру присоединены «боковые цепи» или «рецепторы», с помощью которых клетка присоединяет к себе питательные вещества. Каждый рецептор обладает соответствующим химическим строением, обеспечивающим ему возможность вступить в химическую реакцию с данным питательным веществом. Захваченное питательное вещество усваивается ядром клетки.

Если в организм попадают микробы или их токсины, рецепторы могут вступать в связь и с ними. Но так как микробы и токсины клеткой не усваиваются, то эти рецепторы гибнут, утрачиваются для клетки. Вместо них клетка создает новые рецепторы, причем в избыточном количестве. Количество рецепторов может достигнуть такой величины, что клетка не в состоянии будет их все удерживать. Связь между ядром и боковыми цепями настолько ослабеет, что в конце концов часть их оторвется от ядра. В результате - в крови и других соках организма появятся свободные рецепторы, которые будут вступать во взаимодействие с соответствующими микробами и токсина-ми, вызвавшими их образование. Следовательно, после однократного перенесения болезни в организме появится такое количество свободных «боковых цепей» (рецепторов), которого будет достаточно для связыва-ния новых порций таких же микробов или токсинов. Это и создает, иммунитет.

Свободные, избыточные рецепторы и являются, по Эрлиху, антителами.

«Теория боковых цепей» Эрлиха: получила в свое время широкое распространение. Его работы послужили основой для вакцинотерапии - метода предупреждения болезней путем предохранительных прививок, имеющих целью вызвать появление в организме избыточных свободных рецепторов.

В настоящее время теория боковых цепей большинством ученых оставлена, она уступила место новым более совершенным теориям, но она сыграла колоссальную роль в развитии учения об иммунитете и «а ее основе сделано было немало крупных открытий.

Возникновение химиотерапия

В 1890 г. Эрлих получил небольшую лабораторию в руководимом Кохом Институте инфекционных болезней. В том же году он был утвержден экстраординарным профессором Берлинского университета, а в 1896 г. назначен директором основанного в Штеглице, близ Берлина, Института по изучению и приготовлению лечебных сывороток. В 1899 г. Эрлих переехал в Франкфурт-на-Майне, перейдя на работу в Институт экспериментальной терапии. Все эти годы, приблизительно до 1905 г., он был поглощен работами по иммунитету и смежным вопросам. С 1905 г. работы Эрлиха приняли несколько иное направление.

До этого времени Эрлих занимался преимущественно изучением законов распределения химических веществ в организме и объяснением с их помощью таких явлений, как иммунитет, целебное действие сывороток (например противодифтерийной, над увеличением целебной силы которой Эрлих немало поработал) и др. Теперь от изучения и объяснения он перешел к практической работе по созданию нового метода лечения болезней.

Эрлих блестяще решил поставленную себе задачу, причем созданный им метод явился теоретическим и практическим осуществлением мечты Парацельса о специфическом лекарстве для каждой болезни.

Парацельс мечтал о лекарстве, действующем на самую сущность болезни. Но в его время о сущности болезни еще ничего не было известно. К началу XX в. успехи микробиологии достигли такого уровня, что природа инфекционных болезней уже не представляла для медицины сплошной загадки. Роль микроорганизмов как возбудителей ряда болезненных процессов была установлена точно и неопровержимо. Эрлих вправе был предположить, что уничтожение в зараженном организме микробов, возбудителей болезни, повлечет за собою исцеление.

Подобные мысли высказывались и несколько ранее Эрлиха. Кох испытывал действие некоторых дезинфицирующих средств (сулемы, карболовой кислоты и др.) при дифтерии, сибирской язве, туберкулезе. Однако положительных результатов достигнуто не было,- эти вещества поражали больной организм раньше, чем возбудителей болезни.

1892 год считается датой возникновения новой науки о лечении болезней с помощью специфических лекарств. Эта наука была названа Эрлихом, основоположником ее, химиотерапией.

«Волшебные нули»

Свои основные работы по химиотерапии Эрлих производил в руководимом им Химиотерапевтическом институте в Франкфурте-на-Майне.

Эрлих поставил перед собой задачу - приготовить лекарственное вещество против болезней, от которых не существует ни предохранительных прививок, ни лечебных сывороток. К числу таких болезней относятся, в частности, болезни, возбуждаемые спирохетами - длинными штопорообразно извитыми микробами (возвратный тиф, сифилис и др.), и болезни, возбуждаемые простейшими микроскопическими животными - малярийным плазмодием (малярия) и трипанозомами (африканская сонная болезнь человека, случная болезнь лошадей и др.).

В 1901 г. Лаверан и Мениль сумели заразить лабораторных животных трипанозомами, а в 1903 г. попытались лечить зараженных животных впрыскиванием мышьяковистой кислоты. Последняя оказалась, однако слишком ядовитой,- животные после впрыскивания погибали.

Тогда на сцену выступил Эрлих Руководствуясь своей теорией о сродстве между химическими соединениями и различными клетками организма, он приготовил красный краситель «трипанрот», оказавшийся превосходным средством против некоторых видов трипанозом. После этого Эрлих и другие исследователи создали ряд красящих веществ, действующих на отдельные виды трипанозом

Однако эти попытки, доказавшие правильность теории Эрлиха, не могли удовлетворить его, так как не отвечали ряду необходимых условий. Основным из этих условий Эрлих считал быстроту и безошибочность действия лекарства. Он говорил, что лекарство должно действовать, как «волшебная пуля»,- молниеносно, не давая возможности сохраниться ни одному микробу, не давая возможности микробам приспособиться, «привыкнуть» к лекарству.

Еще с 1902 г. Эрлих начал работать с атоксилом - органическим соединением, в состав которого входит мышьяк. Сам по себе атоксил слишком ядовит, он убивает не только возбудителя, но и больного. Тогда Эрлих задался целью так изменить химическое строение атоксила, чтобы ядовитости его хватала для умерщвления микробов, но было бы недостаточно для нанесения существенного вреда организму.

Шаг за шагом следовал Эрлих по намеченному пути. Он синтезировал соединения, несколько отличающиеся друг от друга, и испытывал их действие на зараженных животных. Он отбирал такие соединения, которые обнаруживали наибольшую активность по отношению к возбудителям и наименьшую по отношению к организму животного. Сопоставляя действие разных соединений, он устанавливал, в каком направлении следует далее изменять их химическое строение. Годами продолжалась кропотливая работа Эрлиха и целой армии хими-ков и биологов, работавших под его руководством.

Были синтезированы и испытаны сотни различных мышьяковистых соединений. 605 соединений прошло через руки Эрлиха и его сотрудников, и ни одно из них не отвечало полностью всем намеченным требованиям. Лишь 606-е соединение, синтезированное Эрлихом совместно с химиком Бертгеймом в 1910 г., принесло ему победу. Препарат «606», или сальварсан, оказался могущественным средством при спирохетных и трипанозомных заболеваниях. В частности, почти неизлечимая прежде ужасная болезнь сифилис после открытия сальварсана стала вполне излечимой.

Великий ученый

Создание сальварсана произвело исключительное впечатление на научные круги и вызвало оживленный отклик во всем мире. Человечество по достоинству оценило великое открытие, самый факт которого наглядно доказал плодотворность нового направления в медицине. Была доказана эффективность применения специфических лекарств, действующих на самую сущность болезни (в то время как почти все старые лекарства влияли лишь на отдельные симптомы болезней, почему и делились на болеутоляющие, жаропонижающие, снотворные и т. д.). Основные идеи химиотерапии Эрлих сформулировал IB своем докладе «О современном состоянии химиотерапии», прочитанном 31 октября 1908 г. в Немецком химическом обществе. Доклад Эрлиха об открытия сальварсана, сделанный им в 1910 г. на научном конгрессе в Кенигсберге, явился настоящим триумфом великого ученого, речь которого неоднократно прерывалась восторженными овациями.

Почетный член многочисленных научных обществ, университетов и академий почти всех культурных стран, Эрлих в 1909 г. был удостоен высшей международной награды: вместе с русским ученым И. Мечниковым он получил Нобелевскую премию по медицине.

В 1914 г. было торжественно отпраздновано 60-летие замечательного ученого. А в следующем году (20 августа 1915 г.) Эрлиха не стало: исключительно напряженная работа последних лет подточила его силы и окончательно подорвала и без того слабое здоровье.

Все культурное человечество чтит память Эрлиха, оставившего неизгладимые следы почти во всех областям медицины, бактериологии и биологической химии и создававшего новую науку-химиотерапию. И только фашистские изуверы на конгрессе фашистского «Общества народного здравия» объявили, что Эрлих, как и прочие германские ученые «неарийского» происхождения, занимались отравлением «арийской крови» путем своих впрыскиваний. Но, конечно, никакие происки фашистских мракобесов не смогут умалить значение Эрлиха - одного из величайших творцов современной медицины.

Основоположником современной онкологической химиотерапии стал американский детский врач Сидни Фарбер, который подрабатывал патологоанатомом. Работая в 50-е годы прошлого столетия в детских лечебных учреждениях, Фарбер увлекся детской, а затем взрослой онкологией и благодаря грантам произвел серию исследований препаратов, которые губительно действовали на злокачественные опухоли. Открытия Фарбера положили начало эре химиотерапии, которая с того времени спасла и улучшила жизнь десяткам и сотням тысяч онкобольных .

На чем основано действие химиопрепаратов

Химиопрепараты, применение которых и лежит в основе химиотерапии, по своему воздействию являются ядами или токсинами для опухолевых клеток и действуют следующим образом:

и, как суммарный результат, изгоняют онкоклетки, наступая по всем трем фронтам.

По сути, действует принцип: «Враг моего врага – мой друг». У этого химического «друга», помимо общего определения «химиопрепарат», есть еще одно общее название – «химиотерапевтический агент».

Формальные отличия фармако- и химиотерапии

Химиотерапию могли бы отнести к фармакотерапии – и там, и там на «очаг зла» действуют с помощью медикаментозных препаратов. Но в фармакотерапевтическом процессе задействованы два участника: организм и препарат. В химиотерапевтическом же процессе круг участников расширяется: это организм, болезнетворный агент (в свете сегодняшней нашей темы – атипичные клетки) и химиопрепарат.

Есть еще одно принципиальное различие. В классическом проявлении фармакотерапия направлена на то, чтобы, образно говоря, протянуть руку помощи клеткам человеческого организма. Фармпрепараты помогают клеткам размножаться, расти, развиваться, подсобляют в выполнении нарушенных или утраченных функций. У химиопрепаратов противоположная миссия – задавить и уничтожить непрошеного гостя (опять таки в контексте нашей темы – убить атипичную клетку). Принципиально важный момент: химиопрепарат, убивая чужую зловредную клетку, должен по максимуму щадить нормальные клетки человеческого организма .

Опухоли бывают добро- и злокачественные – химиотерапию используют для воздействия на вторую разновидность новообразований. Химиопрепараты применяют для влияния как на первичный злокачественный очаг, так и на метастазы – оторвавшиеся от первичной опухоли клетки, с током крови попавшие в другие органы и начавшие там свое деструктивное действие. При лечении метастатических опухолей химиотерапия здорово приходит на помощь врачам – химиопрепарат действует там, куда по техническим причинам не может добраться скальпель хирурга, или же опухоль так «врастает» в орган, что отделить ее от здоровых тканей не представляется возможным, ибо между ними нет четкой границы.

Классификация химиотерапии

Есть множество классификаций химиотерапии. Приведем самые показательные, которые помогут понять сущность и цели этого метода лечения.

В зависимости от того, на каком этапе лечения используется химиотерапевтический агент, химиотерапия бывает:

Согласно целей, которые преследуют при использовании этого метода, химиотерапия бывает:

и некоторые другие.

По механизму действия химиотерапия бывает:

• цитостатическая – тормозит размножение опухолевых клеток, но они остаются «в живых»;
• цитотоксическая – более радикальная, потому как убивает атипичные клетки.

Классификация противоопухолевых химиопрепаратов

По механизму действия классификация противоопухолевых препаратов достаточно сложная. В упрощенном виде она выглядит следующим образом:

• алкилирующие антинеопластические препараты – те, которые действуют на ДНК злокачественных клеток методом присоединения к ней так называемой алкильной группы, из-за чего злокачественные клетки утрачивают способность к делению в нормальном для них темпе (мехлоретамин, хлорамбуцил, бендамустин);

• антиметаболиты – препараты, которые вмешиваются в биохимические реакции злокачественных клеток, обеспечивающие их размножение, рост и жизнедеятельность (метотрексат, фопурин);
• интеркаланты – препараты, структурные части которых встраиваются, как кирпичики, в структуру ДНК опухолевых клеток, из-за чего нарушается процесс естественного деления клеток (доксорубицин, эпирубицин);
• ингибиторы топоизомеразы I и ингибиторы топоизомеразы II – препараты, которые приводят к разрывам ДНК опухолевых клеток, нарушениям витков ДНК, из-за чего эта «матрица», естественно, не может уже штамповать полноценные опухолевые клетки (этопозид, тенипозид);
• ингибиторы образования микротубул – препараты, тормозящие образование частичек клетки, которые входят в состав ее своеобразного «скелета» (винкристин, винбластин);
• ингибиторы веретена деления – препараты, тормозящие образование так называемого веретена деления, без которого не пройдет расхождения хромосом, необходимого для нормального деления клетки (колхамин).

Способы задействования химиотерапии

Базовые способы введения химиопрепаратов в организм следующие :

Химиотерапию применяют циклично – повторно через определенные промежутки времени. Опухолевые клетки без устали размножаются (в этом и заключается проблема лечения злокачественных новообразований), данный процесс происходит циклически, поэтому на клетки тоже нужно действовать с завидной периодичностью, чтобы не позволить им «задавить» здоровые ткани.

Химиотерапевтические препараты назначают как самостоятельно, так и в комбинации с другими методами изгнания опухолей (радиохимиотерапия, иммунохимиотерапия и так далее).

Побочные действия химиопрепаратов

К сожалению, действие химиотерапевтического агента еще не научились программировать так, чтобы он целился избирательно только в атипичные клетки. Химиопрепарат в большей или меньшей мере действует и на нормальные клеточные структуры человеческого организма, тем самым вызывая побочные действия:

Врачебная тактика при возникновении побочных эффектов

Побочные эффекты химиотерапии ожидаемы, но возникают не во всех случаях при применении химиопрепаратов. Они не являются показанием к прекращению курса. С побочными действиями борются такими способами:

• уменьшают дозу химиопрепарата;
• назначают лечение, борющееся с негативными проявлениями (например, назначают препараты, которые блокируют нервные импульсы, поступающие в головной мозг, из-за чего возникает чувство тошноты и позывов к рвоте);
• скрупулезно контролируют, чтобы пациент придерживался режима сна, отдыха и особенно сбалансированного питания (следует помнить о роли диетолога, который подберет оптимальный рацион питания, учитывая баланс белков, жиров, углеводов и минеральных веществ).

К слову, последствия действия химиотерапии не такие страшные, как их «малюют». Так, например, выпавшие брови и ресницы восстанавливаются уже через 12-14 дней после окончания курса химиотерапии. А волосы на голове могут вырасти еще лучше и пышнее, чем они были до курса лечения.

Ковтонюк Оксана Владимировна, медицинский обозреватель, хирург, врач-консультант

Запомните

1. Химиопрепараты действуют на пролиферирующие клетки злокачественной опухоли и нормальных тканей. Эффективность воздействия зависит от фазы клеточного цикла, в которой находятся клетки новообразования.

2. Химиопрепараты обладают побочным токсическим действием. Поэтому химиотерапия должна проводиться по строгим показаниям с тщательным контролем за состоянием больного

3. Существует 5 основных принципиальных установок проведения химиотерапии. Выполнение этих установок является обязательным.

Разберитесь

1. Одна и та же курсовая доза химиопрепарата приводит к гибели определенного процента клеток. В зависимости от величины новообразования число погибающих клеток различается в десятки раз. Чем это объяснить?

2 . Больному неоперабельным раком желудка проводят лечение 5-фторурацилом. При осмотре обнаружено изъязвление на слизистой щеки. Продолжать ли химиотерапию? Какое лечение провести?

3. Больному лимфогранулематозом проведен курс химиотерапии. Увеличенные лимфатические узлы перестали прощупываться. Нужны ли повторные курсы лечения?

Естественно, что проводимое в этот момент облучение оказывает­ся более результативным.

История химиотерапии. Попытки использовать химические вещества для лечения злокачественных опухолей предпринима­лись по меньшей мере 1,5 тыс. лет назад. В средние века с этой целью использовали серебро, мышьяк, цинк, ртуть, висмут. При системном применении ни один из этих препаратов не приводил к излечению больных, но при местном использовании иногда удавалось наблюдать положительный эффект.

Началом научно обоснованного лекарственного лечения рака считают 1941 г., когда Хиггинс с соавт, предложили использо­вать эстрогены для лечения рака предстательной железы. С тех пор гормонотерапия прочно вошла в клиническую практику и широко используется до настоящего времени.

В 1942 г. Гудман и Джилмен обнаружили угнетающее влия­ние на лейкозные клетки производных иприта, токсичность кото­рого была известна со времен первой мировой войны. Засекречен­ные в связи с военными действиями результаты исследования азотистых аналогов иприта были опубликованы только в 1946 г. В последующие годы во всем мире начался интенсивный поиск про­тивоопухолевых препаратов. В Советском Союзе эти работы осу­ществлялись под руководством академика Л. Ф. Ларионова, в лаборатории которого уже в 1950 г. был создан препарат новоэмбихин.

За короткий промежуток времени на противоопухолевую ак­тивность было изучено огромное количество химических ве­ществ. В 1982 г. при лечении злокачественных новообразова­ний использовалось 90 лекарственных препаратов, в том числе 27 гормональных; 145 препаратов проходили клиническое изу­чение. Предполагалось, что 44 из них будут разрешены к широ­кому применению.

Классификация химиопрепаратов. Используемые противоопу­холевые препараты синтезированы искусственным путем, имеют природное или гормональное происхождение. Синтезированные искусственным путем вещества делятся на три группы.

Наиболее многочисленна группа алкилирующих пре­паратов, к которым относятся эмбихин, сарколизин, циклофосфан, тиофосфамид, производные нитрозомочевины и др. Изантиметаболитов широко используются метотрексат,. 5-фторурацил, фторафур и меркаптопурин. В группу другихсинтетических препаратов входят дакарбазин, натулан, проспидин, препараты платины и др. (табл. 1).

Таблица 1. Некоторые современные противоопухолевые препараты

Название препарата	Показания к применению	Путь вве­дения	Дозировка	Токсические проявления
Алкилирующие препараты
Сарколизин	Семинома яичка, ретикулосаркома, злокачественная ангиоэндотелиома, сарко­ма Юинга, миеломная бо­лезнь	В вену, внутрь	Суточная 30-40 мг 1 раз в неделю или 10-15 мг через день, на курс 200- 300 мг	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, анемия
Тиофосфамид (ТиоТЭФ)	Рак яичников, молочной железы, легкого		10-30 мг через день или 0,2 мг/кг, суммарно 100- 300 мг	Лейкопения, тромбоцитопения
Циклофосфан (эндоксан, циклофос-фамид)	Лимфогранулематоз, ретикулосаркома, множествен­ная миелома, хронический лимфолейкоз, рак яичников, молочной железы, легкого, саркома Юинга	В вену, в мышцу, внутрь	Суточная 100-150 мг/м 2 ежедневно или 200-350 мг/м 2 через день, 1600-750 мг/м 1 раз в 5 дней, на курс - 6-12 г	Тошнота, рвота, лейкопения, алопеция, геморрагический цис­тит, стоматит, анорексия
Нитрозометил мочеви­на (НММ)	Мелкоклеточный рак лег­кого, лимфогранулематоз. Диссеминированная меланома		6-8 мг/кг 1 раз в 2-3 дня, суммарно 2-4 г	Тошнота, рвота, некроз тканей (при попадании под кожу), тромбоцитопения, лейкопения
Антиметаболиты
Метотрексат	Лейкозы, хорионэпителиома матки. При полихимио­терапии опухолей яичка, рака молочной железы, легкого и др.	В вену, внутрь	2,5-5,0 мг ежедневно или 25 мг 2-3 раза в неделю, на курс 200-300 мг	Стоматит, поражение слизистой оболочки, алопеция, дерматит, диарея
5-Фторурацил	Рак желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, печени, яичников, молочной железы		15 мг/кг через день или 12,5 мг/кг ежедневно 3- 5 дней каждые 4 нед, на курс 3-5 г	Тошнота, рвота, язвенный стоматит, поражение слизистой желудочно-кишечного тракта, диарея, угнетение кроветворе­ния
Фторафур	Рак молочной железы, тол­стой кишки, желудка, яич­ников		20-30 мг/кг ежедневно в два приема, на курс 30 40 г	Кратковременное головокруже­ние, поражение слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта, лейкопения, тромбоцитопения
Антибиотики
Адриамицин	Опухоли яичка, мягких тка­ней, остеогенная саркома, рак молочной железы, опу­холь Вильмса		30 мг/м 2 ежедневно 3 дня, интервал 3 нед, суммарная доза до 550 мг/м	Тошнота, рвота, алопеция, ли­хорадка, кардиотоксичность, стенокардия, лейко- и тромбоцитопения
Блеомицин	Плоскоклеточный рак лег­кого, полости рта, языка, гортани, пищевода		15 мг через день или 30 мг 1-2 раза в неделю, на курс 300 мг	Тошнота, рвота, гипертермия, пневмонит, фиброз легких, дер­матит
Дактиномицин (актиномицин-D)	Опухоль Вильмса, нейробластома, хорионэпителиома матки. В комбинациях при саркомах, опухолях яичек, меланоме		7,5 мг/м 2 2 раза в неделю в течение 3 нед, суммарно 20-25 мг/м 2	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, сто­матит, хейлит, проктиты
Карминомицин	Саркомы мягких тканей, лимфо- и ретикулосаркомы		7,5 мг/м 2 2 раза в неделю в течение 3 нед, суммарно 20-25 мг/м 2	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сто­матит, флебиты, нарушения ЭКГ
Оливомицин	Опухоли яичка, тонзиллярные опухоли, ретикулосаркома	В вену, местно 0,5 % мазь	10 мг через день, суммар­но 150-200 мг	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, нарушения ЭКГ
Вещества растительног опроисхождения
Винбластин	Лимфогранулематоз, хорионэпителиома матки, рак молочной железы		4 -10 мг/м 2 1 раз в неделю, на курс 50 мг/м 2 .	Тошнота, лейкопения, тромбо­цитопения, алопеция
Винкристин (онковин)	Лейкозы, ретикулезы, нейробластома		1-2 мг/м 2 в неделю, сум­марная доза 18,5 мг/м 2	Тошнота, рвота, полиневриты, паралитическая кишечная непроходимость
Прочие
Натулан (прокарбазин)	Лимфогранулематоз, ретикулосаркома		100-200 мг/м 2 ежедневно 3 нед, затем по 50-80 мг/м 2 суммарно 4,5-6,0 г/м 2	Тошнота, рвота, потеря аппе­тита, тромбоцитопения, лейко­пения
Имидазолкарбо-ксамид (ДТИК)	Меланома		2-4,5 мг/кг в день 10 дней, суммарно 2,5-3 г	Тошнота, рвота, диарея, гепа­тит, гипертермия
Проспидин	Рак гортани, саркома Капоши, грибовидный микоз	В вену, в мышцу	100-400 мг через день или 2 раза в неделю. На курс до 6 г	Парестезии, головная боль, сонливость, нефрит, стоматит, алопеция, тошнота, рвота
Цисплатин (платидиам)	Опухоли яичка, яичника, рак шейки матки, легкого, лимфогранулематоз		30 мг/м капельно 1 раз в неделю или 60-120 мг/м 2 каждые 3-5 дней	Тошнота, рвота, нефрит, лейко­пения, тромбоцитопения, сни­жение слуха, полиневриты, дер­матит
Гормональные препараты
Преднизолон	Острый лейкоз, хрониче­ский лимфолейкоз, лимфогранулематоз, ретикулез, поздние стадии рака молочной и предстательной желез	В вену, внутрь	20-40-60 мг/м 2	Нарушение обмена, алкалоз, повышение содержания сахара в крови, невроз с возбужде­нием, бессонница, гирсутизм, пептические язвы
Тамоксифен	Рак молочной железы		10-20 мг 2 раза в день	Тошнота, рвота, головокруже­ние, метроррагия, кожная сыпь, тромбоцитопения

Противоопухолевые вещества природного происхождения представляют собой антибиотики ,растительные иферментные препараты. Из десяти разрешенных к приме­нению антибиотиков наиболее широкое применение находят адриамицин, блеомицин и дактиномицин. Растительные препараты получены из двух видов растений: барвинка розового (винбластин и винкристин) и безвременника (колхамин). С середины 70-х годов в клиническую практику введен ферментный препарат краснитин (син.:L-аспарагиназа), который используют при ост­ром лимфобластном лейкозе и гематосаркомах.

Гормональные препараты , обладающие противо­опухолевой активностью, относятся к числу андрогенов, эстро­генов, гестагенов, кортикостероидов. К этой же группе относится препарат, обладающий антиэстрогенным действием - зитазониум (тамоксифен). Эти препараты применяют при гормональнозависимых опухолях, таких как рак молочной железы, тела матки, предстательной железы и др. В состав распространенных комбинаций химиопрепаратов, используемых при лечении солид­ных опухолей и болезней кроветворной системы, входят кортикостероиды.

Механизм действия. Избирательным действием на опухолевые клетки химиопрепараты не обладают. Они влияют на пролиферирующие клетки любых органов и тканей. Это влияние осуществляется различными путями, но чаще всего путем нарушения синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к прекращению деления и разрушению опухоли. В зависимости от механизма действия химиопрепараты влияют на клетки, находящиеся в разных фазах клеточного цикла.

Клеточный цикл состоит из четырех фаз: митоза (М), пресинтеза (G1), синтеза (S) и премитоза (G2), последова­тельно сменяющих друг друга. Действие большинства противо­опухолевых препаратов не ограничивается одной фазой. Разное по степени выраженности влияние они могут оказывать на клетки, находящиеся в различных фазах митотического цикла. Чаще химиопрепараты воздействуют на клетки в фазе пресин­теза, несколько реже - в остальных фазах. При этом алкилирующие препараты путем реакции алкилирования соединяются с молекулами органических соединений, нарушая синтез ДНК и РНК и вызывая гибель клеток. Антиметаболиты делают клетки нежизнеспособными, включаясь в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре клеточных метаболитов. Механизм действия антибиотиков, растительных и гормональных препаратов многообразен и не всегда достаточно изучен.

Чувствительность опухолей к противоопухоле­вым препаратам неодинакова. При некоторых новообразованиях химиотерапия приводит к полному излечению больных. Такими высоко чувствительными опухолями являются хорионэпителиома матки, семинома яичка, опухоль Беркита, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфогранулематоз.

Хороший клинический эффект, выражающийся в значительном уменьшении размеров вплоть до полного исчезновения опухоли и продолжительной ремиссии, удается получить при раке яичников, тела матки, молочной и предстательной желез, мелкоклеточном раке легкого и раке гортани, гемобластозах, некоторых костных опухолях и ряде злокачественных новообразований у детей. Малой чувствительностью к химиотерапии обладает рак печени, поджелудочной железы, пищевода, почки, шейки матки, железистый и плоскоклеточный рак легкого.

Злокачественные опухоли различных органов чувствительны к определенным химиопрепаратам. Так, например, при раке же­лудка и кишечника у 20-25 % больных наблюдается эффект от лечения 5-фторурацилом и фторафуром, тогда как на другие препараты эти опухоли реагируют редко. Плоскоклеточный рак кожи, пищевода, гортани чувствителен к блеомицину; при мелко­клеточном раке легкого эффект может быть получен при приме­нении циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, производ­ных нитрозомочевины. Широким диапазоном чувствительности отличается рак молочной железы. На эту опухоль оказывают влияние циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, адриамицин, гормональные и другие препараты.

Показания к химиотерапии. Противоопухолевые препараты нашли широкое применение в онкологической практике. Их используют для паллиативного и радикального лечения злока­чественных новообразований.

В качестве самостоятельного метода радикального лечения химиотерапия применяется только при высокочувствительных опухолях. Значительно чаще ее назначают с паллиативной целью при распространенных формах злокачественных новообразований.

В последние десятилетия лекарственное лечение часто ис­пользуют совместно с хирургическим вмешательством и лучевой терапией. Такое комплексное лечение позволяет у многих боль­ных добиться существенного улучшения результатов, особенно при опухолях, чувствительных к химиопрепаратам. Последова­тельность лечебных мер при комплексном лечении зависит от вида и особенностей новообразования. Иногда химиотерапию назначают до оперативного лечения, добиваясь перевода распро­страненной опухоли в операбельное состояние. В других слу­чаях лекарственные препараты применяют после радикальной операции для уничтожения оставшихся в организме опухолевых клеток с целью профилактики метастазов и рецидива. Такую химиотерапию называют «адъювантной»; ее проводят повторны­ми курсами в течение продолжительного времени, в большинстве случаев до 1-2 лет после операции.

Методы введения химиопрепаратов. Химиопрепараты обычно вводят в вену или принимают через рот. Некоторые из них можно вводить внутриплеврально, внутримышечно, внутрибрюшинно, а также в спинномозговой канал (метотрексат).

Для повышения концентрации химиопрепарата в очаге пора­жения используют внутриартериальное и внутрикостное введе­ние. Внутриартериальную химиотерапию осуществляют путем ре­гионарной перфузии (кратковременное в течение 1-2 ч введе­ние больших доз лекарственного вещества в орган или часть тела, изолированную от общего кровотока, с использованием аппарата для искусственного кровообращения) или регионарной инфузии (периодическое введение небольших доз препарата в неизолированное артериальное русло пораженного органа). Оба метода интенсивно изучались в 70-х годах, в настоящее время интерес к ним вновь возрастает в связи с появлением новых аппаратов - дозаторов.

Побочные действия. Различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.Местное побочное действие выражает ся в некрозе мягких тканей при попадании препаратов под кожу, в возникновении флеботромбоза и тромбофлебита вены, в кото­рую вводят лекарственное вещество. Такие осложнения доста­точно часты, поэтому внутривенное введение производится толь­ко врачом. Пункцию вены выполняют «пустой» иглой без шприца. Разные химиопрепараты вводят разными шприцами, медленно.

Общее токсическое воздействие химиопрепараты чаще всего оказывают на костный мозг, в результате чего наступает сниже­ние числа лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови. Столь же выражено влияние на эпителий желудочно-кишечного тракта, проявляющееся тошнотой, рвотой, поносом, а в некото­рых случаях изъязвлением слизистой и кровотечением.

Иногда наблюдаются поражения кожи и репродуктивных органов. Осложнения со стороны сердца, печени, легких, нерв­ной и других систем возникают реже. Обычно они связаны с особенностями используемого препарата. Так, например, для адриамицина характерна кардиотоксичность; блеомицин и произ­водные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный фиброз; 5-фторурацил приводит к изъязвлению слизистой пи­щеварительного тракта и желудочно-кишечным кровотечениям. Лечение винкристином и винбластином может явиться причиной токсических полиневритов; платидиам отличается нефротоксичностью; метотрексат, карминомицин, дактиномицин и др. - гепатотоксичностью. Проспидин вызывает головокружение и па­рестезии.

Степень выраженности побочных явлений возрастает при увеличении дозы химиопрепарата, но при одинаковых схемах лечения варьирует у разных больных. Иногда токсическое дей­ствие препаратов выражено минимально и почти не ощущается больным. В других случаях химиотерапия приводит к столь рез­ким побочным влияниям, что заставляет уменьшить дозу препа­рата или прекратить лечение.

Побочное действие химиопрепаратов может проявиться не­посредственно после введения препарата (рвота, тошнота, лихо­радка, аллергические реакции), на протяжении курса лечения или к концу его (лейкопения, деспепсический синдром, невро­логические и аутоиммунные нарушения), в течение ближайших 1,5-2 мес после окончания курса (лейкопения, гепатит, пораже­ние сердца и др.).

Противопоказания к химиотерапии. Токсическое влияние про­тивоопухолевых лекарственных препаратов иногда ограничивает возможность их клинического применения. Химиотерапия проти­вопоказана беременным, а также больным в терминальной ста­дии заболевания и в состоянии кахексии, при выраженной легочно-серечной недостаточности, тяжелых органических поражени­ях печени и почек с нарушением функции этих органов, декомпенсированном сахарном диабете.

Противопоказанием к использованию большинства химиопре­паратов служат выраженная анемия (Hbниже 60 г/л), лейкопе­ния (менее 3 х 10 9 /л), тромбоцитопения (менее 1 х 10 9 /л), а также выраженная аллергическая реакция на введение препа­ратов.

Принципиальные установки. Существует ряд основных поло­жений, которые необходимо учитывать, назначая химиотерапию онкологическим больным.

1. Недопустимо применение химиотерапии вместо хирургичес­кого вмешательства при злокачественных новообразованиях, которые могут быть радикально излечены оперативным путем. Исключение из этого правила допускается только при наличии у больного тяжелых сопутствующих заболеваний, препятствующих оперативному лечению, а также при категорическом отказе больного от операции. В последнем случае решение о применении химиотерапии может быть принято только консилиумом онко­логов, о чем в истории болезни или амбулаторной карте должна быть сделана мотивированная запись.

2. Эффективность лекарственных препаратов возрастает про­порционально концентрации их в очаге поражения, однако по­вышение дозы лимитируется токсическим влиянием на организм. Учитывая это, высокие разовые (ударные) дозы в практической онкологии применяются лишь в тех случаях, когда имеется возможность уменьшить токсичность введением специального ан­тидота (например, при метотрексате - лейковорина) или если больной нуждается в экстренной помощи. Подобная ситуация возникает при медиастинальном синдроме со сдавленней трахеи метастазами опухоли. Внутривенное введение ударной дозы циклофосфана (40-45 мг/кг массы тела) позволяет быстро купировать состояние удушья у больных.

3. Устойчивый эффект может быть получен, только при пов­торных курсах химиотерапевтического лечения. Это обусловлено тем, что при каждом курсе лекарственные препараты уничтожа­ют только определенную долю клеток злокачественной опухоли. Оставшиеся жизнеспособными клетки вскоре после прекращения лечения вновь начинают пролиферировать. Поэтому интервалы между курсами не должны превышать 1 мес. В то же время при повторных курсах опухоли могут приобретать устойчивость к лекарственным препаратам. В таких случаях смена препаратов позволит повысить эффективность лечения.

4. Эффективность лечения повышается при использовании комбинации препаратов. В течение длительного времени исполь­зовалась монохимиотерапия, применение двух и более химиопре­паратов одновременно считалось недопустимым. В настоящее время доказана ошибочность этого положения. Лечение больных комбинацией химиопрепаратов является основной методикой химиотерапии. Обычно применяют препараты различных групп с разным механизмом действия на клетку. Применение комбина­ций, подобранных по такому принципу, позволяет повысить эффективность лечения.

Некоторые из разработанных комбинаций оказались настоль­ко эффективными, что используются в качестве оптимальных стандартных схем при лечении ряда злокачественных опухолей. Так, при злокачественных лимфомах широко применяет схемы VAMP, 7х3, ВАСОР, при лейкозах - СОР,VAMP, при лимфо­гранулематозе используют МОРР,CVPPи др., при раке молоч­ной железы - схемуCMF, при раке легкого -CAMPи т. д.

5. В процессе и после окончания химиотерапии необходимо тщательное наблюдение. Регулярно следует производить общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов. Периодичность исследования зависит от особенностей токсического действия препаратов. Так, во время лечения циклофосфаном достаточно еженедельного исследования крови. Рубомицин, цитозар, схемы ВАСОР, СОР требуют анализа крови перед каждым введением препарата.

При снижении количества лейкоцитов менее 3,9-2,5-10 9 /л или тромбоцитов менее 11,0-7,5-10 9 /л дозу большинства препаратов уменьшают вдвое, а при дальнейшем снижении числа лейкоцитов или тромбоцитов химиотерапию прекращают. Своевременно должна быть начата гемостимуляция переливанием эротроцитарной массы (при анемии), лейкоцитарной и тромбоцитарной взвеси.

С целью профилактики и лечения диспепсических явлений (применяют седативные и антигистаминные препараты, инъек­ции спленина, церукала; внутрь назначают колибактерин, канамицин и сульфаниламиды. Лечение других, реже встречающихся осложнений химиотерапии производят по общим правилам.