Что это такое кортизол: все о гормоне стресса. Повышение концентрации кортизола вызывают
Нервная система реагирует на внешние воздействия (в том числе стрессовые), посылая нервные импульсы в гипоталамус . В ответ на сигнал гипоталамус секретирует кортиколиберин , который переносится кровью по т.н. воротной системе прямо в гипофиз и стимулирует секрецию им АКТГ . Последний поступает в общий кровоток и, попав в надпочечники, стимулирует выработку и секрецию корой надпочечников кортизола .
Выделившийся в кровь кортизол достигает клеток-мишеней (в частности, клеток печени), проникает путем диффузии в их цитоплазму и связывается там со специальными белками – рецепторами кортизола. Образовавшиеся гормон-рецепторные комплексы после «активации» связываются с соответствующей областью ДНК и активируют определенные гены, что в итоге приводит к увеличению выработки специфических белков. Именно эти белки и определяют ответную реакцию организма на кортизол, а значит, и на внешнее воздействие, послужившее причиной его секреции.
Реакция состоит, с одной стороны, в усилении синтеза глюкозы в печени и в проявлении (разрешении) действия многих других гормонов на обменные процессы, а с другой – в замедлении распада глюкозы и синтеза белков в ряде тканей, в том числе мышечной. Таким образом, эта реакция направлена в основном на экономию имеющихся энергетических ресурсов организма (снижение их расходования мышечной тканью) и восполнение утраченных: синтезируемая в печени глюкоза может запасаться в виде гликогена – легко мобилизуемого потенциального источника энергии.
Кортизол по механизму обратной связи ингибирует образование АКТГ : по достижении уровня кортизола, достаточного для нормальной защитной реакции, образование АКТГ прекращается.
В кровотоке кортизол связан с кортикостероид-связывающим глобулином – белком-носителем, который синтезируется в печени. Этот белок доставляет кортизол к клеткам-мишеням и служит резервуаром кортизола в крови. В печени кортизол подвергается превращениям с образованием неактивных, водорастворимых конечных продуктов (метаболитов), которые выводятся из организма.
Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировой тканях глюкокортикоиды, проявляя катаболическое действие, вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают противоположное действие. Конечным итогом воздействия глюкокортикоидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом глюконеогенезом.
Рис.4. Механизм действия кортизола на клетку-мишень.
6. Норма кортизола меняется в зависимости от времени суток: утром обычно происходит повышение кортизола, вечером - значение кортизола минимально.
Повышенный синтез кортизола наблюдается при болезни Иценко-Кушинга. Болезнь Иценко - Кушинга (болезнь Кушинга) - тяжёлое нейроэндокринное заболевание, сопровождающееся гиперфункцией коры надпочечников, связанное с гиперсекрецией АКТГ. Гиперсекреция АКТГ вызывает повышенную секрецию кортизола, которая приводит к нарушению углеводного обмена, остеопорозу, гипертензии (повышение артериального давления), атрофии кожи, перераспределению жира, гирсутизму у женщин.
Одной из причин недостаточной секреции гормона кортизола может быть болезнь Аддисона. Болезнь Аддисона (гипокортицизм) - редкое эндокринное заболевание, в результате которого надпочечники теряют способность производить достаточное количество гормонов, прежде всего кортизола. Болезнь может быть следствием
· первичной недостаточности коры надпочечников (при которой поражена или плохо функционирует сама кора надпочечников),
· или вторичной недостаточности коры надпочечников, при которой передняя доля гипофиза производит недостаточно адренокортикотропного гормона (АКТГ) для адекватной стимуляции коры надпочечников.
Болезнь Аддисона приводит к хронической усталости, мышечной слабости, потери веса и аппетита, тошноте, боли в животе, низкому артериальному давлению, гиперпигментации кожи, гипогликемии, снижению объёма циркулирующей крови, обезвоживанию организма, тремору, тахикардии, тревоге, депресии и т.д.
Заключение
Кортикостероиды, а именно минералкортикоиды и глюкокортикоиды играют важную роль в регуляции различных процессов в организме человека:
§ Способность глюкокортикоидов подавлять иммунитет используется при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях.
§ Минералокортикоиды находят применение при лечении болезни Аддисона, миастении, общей мышечной слабости, адинамии, гипохлоремии и других заболеваний, связанных с нарушением минерального обмена.
§ Кортикостероиды входят в состав многих комбинированных препаратов для местного применения при лечении кожных болезней.
Механизм действия гормона
Выделившийся в кровь кортизол достигает клеток-мишеней (в частности, клеток печени). Благодаря своей липофильной природе легко проникает через клеточную мембрану в цитоплазму и ядро, где связывается со специфическими рецепторами. Гормон-рецепторный комплекс является фактором транскрипции, - активирует транскрипцию определённых участков ДНК. В результате синтез глюкозы в гепатоцитах усиливается, тогда как в мышцах снижается распад глюкозы. В клетках печени глюкоза запасается в виде гликогена. Таким образом, эффект кортизола состоит в сохранении энергетических ресурсов организма.
Из чего синтезируется гормон
Кортизол синтезируется из холестерола, который в основном поступает из крови в составе ЛПНП или синтезируется в клетках из ацетил-КоА. Значительная часть эфиров холестерола накапливается в цитозоле клеток в липидных каплях. Под влиянием АКТГ происходит активация специфической эстеразы, и свободный холестерол транспортируется в митохондрии.
Строение и основные этапы синтеза кортикостероидов:
- 1 - превращение холестерола в прегненолон (гидроксилаза, отщепляющая боковую цепь);
- 2 - образование прогестерона (3-в-гидроксистероиддегидрогеназа);
- 3,4,5 - реакции синтеза кортизола (3 - 17-гидроксилаза, 4 - 21-гидроксилаза, 5 - 11-гидроксилаза);
- 6, 7, 8 - путь синтеза альдостерона (6 - 21-гидроксилаза, 7 - 11-гидроксилаза, 8 - 18-гидроксилаза, 18-гидроксидегидрогеназа);
- 9,10,11 - путь синтеза тестостерона (9 - 17-гидроксилаза, 10 - 17,20-лиаза, 11 - дегидрогеназа).
Синтез кортизола начинается с превращения прегненолона в прогестерон. Эта реакция протекает в цитозоле клеток пучковой зоны коры надпочечников, куда прегненолон транспортируется из митохондрий. Реакцию катализирует 3-в-гидроксистероиддегидрогеназа.
В мембранах ЭР при участии 17-б-гидроксилазы происходит гидроксилирование прогестерона по С 17 с образованием 17-гидроксипрогестерона. Этот же фермент катализирует превращение прегненолона в 17-гидроксипрегненолон, от которого далее при участии 17,20- лиазы может отщепляться двухуглеродная боковая цепь с образованием С 19 -стероида - дегидроэпиандростерона. 17 -гидроксипрогестерон служит предшественником кортизола, а дегидроэпиандростерон - предшественником андрогенов. Далее 17-ОН-прогестерон гидроксилируется 21-гидроксилазой (P 450-C21), локализованной в мембране ЭР, и превращается в 11-дезоксикортизол, который переносится во внутреннюю мембрану митохондрий, где гидроксилируется при участии цитохрома Р 450-с11 с образованием кортизола.
Скорость синтеза и секреции кортизола стимулируются в ответ на стресс, травму, инфекцию, понижение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.
Внутриклеточная локализация синтеза кортизола:
- 1 - аденилатциклазный комплекс;
- 2 - холестеролэстераза;
- 3 - протеинкиназа А;
- 4 - холестеролдесмолаза отщепляет боковую цепь холестерола. ХС - холестерол; ЭХС - эфиры холестерола.
Глюкокортикоиды
Строение
Глюкокортикоиды являются производными холестерола и имеют стероидную природу. Основным гормоном у человека является кортизол.
Синтез
Осуществляется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон подвергается окислению 17-гидроксилазой по 17 атому углерода. После этого в действие последовательно вступают еще два значимых фермента: 21-гидроксилаза и 11-гидроксилаза . В конечном итоге образуется кортизол.
Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)
Регуляция синтеза и секреции
Активируют : АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормонов.
Уменьшают : кортизол по механизму обратной отрицательной связи.
Механизм действия
Цитозольный.
Мишени и эффекты
Мишенью является лимфоидная , эпителиальная (слизистые оболочки и кожа), жировая , костная и мышечная ткани, печень .
Белковый обмен
· значительное повышение катаболизма белков в мишеневых тканях. Однако в печени в целом стимулирует анаболизм белков.
· стимуляция реакций трансаминирования через синтез аминотрансфераз , обеспечивающих удаление аминогрупп от аминокислот и получение углеродного скелета кетокислот,
Углеводный обмен
В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови:
· усиление мощности глюконеогенеза из кетокислот за счет увеличения синтеза фосфоенолпируват-карбоксикиназы,
· увеличение синтеза гликогена в печени за счет активации фосфатаз и дефосфорилирования гликогенсинтазы .
· снижение проницаемости мембран для глюкозы в инсулинзависимых тканях.
· стимуляция липолиза в жировой ткани благодаря увеличению синтеза ТАГ-липазы , что усиливает эффект, СТГ, глюкагона, катехоламинов, т.е. кортизол оказывает пермиссивное действие (англ. permission - позволение).
Водно-электролитный обмен
· слабый минералокортикоидный эффект на канальцы почек вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия,
· потеря воды в результате подавления секреции вазопрессина и излишняя задержка натрия из-за увеличения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие
· увеличение перемещения лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в лимфоидную ткань,
· повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из костного мозга и тканей,
· подавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов через снижение синтеза эйкозаноидов посредством нарушения транскрипции ферментов фосфолипазы А 2 и циклооксигеназы .
Другие эффекты
Повышает чувствительность бронхов и сосудов к катехоламинам, что обеспечивает нормальное функционирование сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.
Альдостерон. Химическая природа, место синтеза в организме, механизм действия гормона. Биологическая роль в организме. Функционирование ренин-ангиотензиновой системы.
Альдостерон является основным представителем минералокортикоидных гормонов, производных холестерола.
Синтез
Осуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон на пути к альдостерону подвергается последовательному окислению 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой . В конечном итоге образуется альдостерон.
Регуляция синтеза и секреции
Активируют :
· ангиотензин II , выделяемый при активации ренин-ангиотензиновой системы,
· повышение концентрации ионов калия в крови (связано с деполяризацией мембран, открытием кальциевых каналов и активацией аденилатциклазы).
Метаболизм инсулина
При нормализации концентрации глюкозы в крови инсулин разрушается, время
полураспада - 3-5 минут.
Инактивируется в почках, плаценте, печени при действии двух ферментов:
1) глутатионинсулинтрансгидрогеназа расщепляет связи между А и В цепями.
2) Инсулиназа расщепляет А и В цепи.
Недостаток инсулина приводит к сахарному диабету (СД)
СД 1 типа - инсулинзависимый, при котором снижается синтез и секреция инсулина
поджелудочной железой.
СД 2 типа - инсулиннезависимый. Концентрация инсулина нормальная, нарушаются
другие звенья инсулиновой регуляции.
Основные симптомы при СД:
Гиперглюкоземия
Кетонемия
Глюкозурия
Полиурия (до 7 л мочи в сутки)
Кетонурия
Азотемия
Азотурия
Диагностика: определение инсулина в крови, определение глюкозы, кетоновых тел в крови и моче, определение толерантности к глюкозе методом сахарных нагрузок. Глюкагон
Синтезируется ос-клетками островковой части поджелудочной железы. Пептид, 29 аминокислот. Гипергликемический фактор, повышает концентрацию глюкозы в крови. Антагонист инсулина, их концентрации меняются реципрокно.
Механизм действия: через цАМФ. Пример: активирует гликогенфосфорилазу путем фосфорилирования. Секреция глюкагона усиливается ионами Са. Влияние на обмен веществ:
Углеводный. Стимулирует гликогенолиз, ингибирует гликогенез (гликогенсинтетазу),
активирует пируваткарбоксилазу, фруктозо - 1,6 - бифосфатазу.
Жировой. Тормозит синтез жирных кислот и Хс, стимулирует β - окисление и кетогенез,
ТАГ - липазу (мобилизация жиров), усиливает клубочковую фильтрацию.
Метаболизм глюкагона: инактивируется в печени путем частичного протеолиза.
Адреналин
Синтезируется в мозговом веществе надпочечников, производное тирозина.
Механизм действия: рецепторы на поверхности мембраны, действует как глюкагон, но
при мышечных нагрузках и стрессах служит для обеспечения интенсивной срочной
деятельности. По мере исчерпания гликогена в печени стимулируется глюконеогенез.
Существенная роль в регуляции принадлежит глюкокортикоидам (кортизол).
Синтезируется в корковом веществе надпочечников. Стероид, производное Хс. Синтез
идет через образование прогестерона и прегненалона путем гидроксилирования в
митохондриях и микросомах. Гидроксилирующие ферменты: монооксигеназы,
использующие кислород, белок адренодоксин и цитохром Р450.
Механизм действия: рецепторы внутри цитоплазмы, гормонрецепторный комплекс->
Ядро à на транскрипцию->изменяется синтез белков. Пример: повышенный синтез белка-фермента пируваткарбоксилазы - сигнал для стимуляции = уменьш. глюкозы в крови. В крови кортизол связан с а-глобулином транскортином или кортикостероидсвязывающим глобулином. Транскортин синтезируется в печени, его концентрация снижается при заболеваниях печени.
Влияние на обмен веществ:
Углеводные. Повышает концентрацию глюкозы в крови, но не за счет распада гликогена, за счет аминокислот =>
ингибирует синтез белков в мышцах и других тканях, т.к. аминокислоты идут на ГМК, а в печени стимулирует синтез белков-ферментов глюконеогенеза. Стимулирует гликогенез, уменьш. потребление глюкозы периферическими тканями, мышцами, жировой тканью. Увел. концентрацию глюкозы и гликогена в печени.
Усиливает липогенез
в печени, но липолиз в периферических тканях -
противоположный эффект.
Кортикостерон влияет на иммунную систему, уменьш., количество лимфоцитов и эозинофилов, лимфоидная ткань подвергается инволюции -> подавляет иммунную систему. Стимулирует эритропоэз. Кортизол и другие синтетические препараты тормозят развитие воспалительных процессов, т.к. уменьш. высвобождение арахидоновой кислоты, уменьш. синтез коллагена.
Метаболизм кортизола : инактивируется в печени путем конъюгации серной или глюкуроновой кислотами. 17 кетостероидов выводится с мочой.
Патология : избыток вызывает заболевание Иценко-Кушинга (гиперкортицизм) при
опухолях надпочечников, гипофиза, нарушении образования либеринов в гипоталамусе.
Гиперглюкоземия и глюкозурия (стероидный диабет).
Характерный признак: остеопороз - изменение минерального состава кости -+ J,
прочность, т.к. кортизол ингибирует синтез ферментов, участвующих в синтезе
коллагена и глюкозаминогликана.
3 фазы голодания:
1. в течение суток
2. около недели
3. более недели
При голодании организм перестраивается таким образом, чтобы обеспечить мозг глюкозой.
1 фаза
- исчерпываются запасы гликогена, концентрация инсулина j, концентрация
глюкагона → мобилизация жиров, глюконеогенез из глицерина, концентрация
глюкозы ↓
до 3,3.
2 фаза - основной источник энергии - жирные кислоты (мозг их не использует) -> липолиз в жировой ткани, [ЖК] в крови и кетогенез. Ацетон при этом не используется в организме, а выходит с выдыхаемым воздухом. Кетоновые тела используются всеми органами и даже мозгом, кроме печени. Глюкозой пользуются инсулиннезависимые органы, главным образом мозг. Интенсивность обмена веществ ↓ , потребление О ↓, на 40 %.
3 фаза
- интенсивно распадаются тканевые белки, до 20г в сутки для глюконеогенеза.
Концентрация мочевины в моче ↓ 5г вместо ЗОг, азотистый баланс отрицательный.
Основной источник энергии - кетоновые тела. Происходит атрофия тканей, масса
сердечной мышцы и мозга ↓ на 3-4 %, скелетная мускулатура на 1/3, печень в 2 раза.
После израсходования на глюконеогенез от 1/3 до V*
всех белков -> гибель (15 кг белка
при весе 70кг).
Гормоны, регулирующие обмен Са и Р. Функции Са?
1. соли Са образуют минеральный компонент кости
2. кофактор многих ферментов
3. второй посредник
4.
участвует в сокращении.
N в
крови, стимулируя остеокласты - вымывание Са из костей.
Органы - мишени - кости, почки - реабсорбция Са! +
Механизм действия - через цАМФ стимулируются остеокласты - Са и Р в крови, в
почках реабсорбция Са*, а Р выводится.
Метаболизм: разрушается в печени частичным протеолизом.
2. кальцитонин
- синтезируется в клетках щитовидной железы, 32 аминокислоты.
Синтезируется при увел. [Са\
в крови.
Механизм действия: через цАМФ на остеокласты, снижая [Са] в крови. Органы - мишени - кости. Паратгормон и кальцитонин - антагонисты.
3. витамин ДЗ гормон или кальцитриол синтезируется в печени из витамина ДЗ - образуется кальцидиол (неактивен), а в почках кальцитриол (активен) стероид. Органы - мишени - тонкий и толстый кишечник, в кишечнике стимулируется всасывание Са* à увел. [Са] в крови, в костях мобилизацию Са 2+ Рецепторы внутри клетки. Паратгормон и витамин ДЗ - гормон - синергисты.
Гормоны, регулирующие водно - солевой обмен. Нормальная концентрация Na ммоль/л К моль/л
Основные параметры: осмотическое давление, рН
Осмотическое давление внеклеточной жидкости зависит от соли NaCl -> основной механизм регуляции изменения скорости выделения H 2 O соли. Регуляция объема вне- и внутриклеточной жидкости происходит путем одновременного изменения выведения Н О и NaCl. Механизм жажды регулирует потребление Н 2 О.
рН обеспечивается выведением кислот или щелочей с водой. С этим нарушением связаны патологические состояния: дегидратация тканей, отеки, увел. и уменьш., кровяного давления, алкалоз, ацидоз.
Осмотическое давление и объем крови регулируют гормоны: альдостерон, АДГ, Na-уретический пептид.
Альдостерон: стероид, вырабатывается в коре надпочечников, синтезируется из Хс через прегненолон и прогестерон. Стимул к секреции –уменьш., NaCl в крови. Транспортируется с альбумином. Находятся рецепторы внутри клетки, повышение скорости реабсорбции Na иС1.
Na - уретический пептид: синтезируется в секреторных клетках предсердий. Стимул - АД.
Механизм действия: на уровне клубочков, через цГМФ, фильтрующую способность, образование мочи и выведение Na.
Оглавление темы "Гормоны надпочечника. Гормоны щитовидной железы.":1. Гормоны надпочечника. Регуляторные функции гормонов надпочечников. Кровоснабжение надпочечников.
2. Гормоны коры надпочечников и их эффекты в организме. Минералкортикоиды: Альдостерон. Ренин - ангиотензин - альдостероновая система.
3. Глюкокортикоиды: кортизол и кортикостерон. Транскортин. Липокортин. Регуляция секреции и физиологические эффекты глюкокортикоидов.
4. Cиндром Иценко - Кушинга. Симптомы синдрома Иценко - Кушинга. Причины синдрома Иценко - Кушинга.
5. Андрогены. Регуляция секреции и физиологические эффекты половых стероидов коры надпочечников. Вирилизация.
6. Адреналин. Норадреналин. APUD-система. Катехоламины. Контринсулярный гормон. Адреномедуллин. Гормоны мозгового вещества надпочечников и их эффекты в организме.
7. Регуляторные функции гормонов щитовидной железы. Кровоснабжение щитовидной железы.
8. Тиреоглобулин. Трийодтиронин (Т3). Тетрайодтиронин (тироксин, Т4). Тиреотропин. Регуляция секреции и физиологические эффекты йодсодержащих тиреоидных гормонов.
9. Избыточная продукция тиреоидных гормонов. Гипертиреоза. Кретинизм. Гипотиреоз. Микседема. Тиреоидная недостаточность.
10. Кальцитонин. Катакальцин. Гипокальциемический гормон. Регуляция секреции и физиологические эффекты кальцитонина.
Глюкокортикоиды: кортизол и кортикостерон. Транскортин. Липокортин. Регуляция секреции и физиологические эффекты глюкокортикоидов.
Клетки пучковой зоны секретируют в кровь у здорового человека два основных глюкокортикоида : кортизол и кортикостерон , причем кортизола примерно в 10 раз больше. Секреция глюкокортикоидов регулируется кортикотропином аденогипофиза. Избыток кортизола в крови по механизму обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кортикотропина в гипофизе. Секреция глюкокортикоидов происходит непрерывно с отчетливой суточной ритмикой, повторяющей ритмику секреции кортикотропина : максимальные уровни гормона в крови у человека отмечаются в утренние часы, а минимальные - вечером и ночью (рис. 6.13). Поступающие в кровь гормоны транспортируются к тканям в свободной и связанной (до 95 %) с альфа2-глобулином плазмы (транскортин ) формах. Механизм действия глюкокортикоидов на клетки-мишени представлен на рис. 6.14.
Благодаря растворимости в липидах кортизол проникает через мембрану клетки-мишени и взаимодействует с цитоплазматическим рецептором, образуя лиганд-рецепторный комплекс, что обеспечивает транспорт молекулы гормона в ядро, где кортизол связывается с ядерным рецептором, активируя синтез новых белков и ферментов, тем самым обеспечивая метаболические эффекты. Молекула кортизола может образовывать лиганд-рецепторный комплекс и с мембранными рецепторами. Хотя роль этого процесса в реализации эффектов гормона еще изучается, тем не менее известны быстрые негеномные эффекты гормона на возбудимость нервных клеток, связанные с изменением ионного трансмембранного транспорта, обусловливающие изменение поведения.
Рис. 6.13. Суточный ритм секреции кортикотропина и кортизола. Максимум концентрации гормонов в крови приходится на утренние часы, при этом прирост уровня кортикотропина опережает рост содержания кортизола.Среди синтезированных под влиянием кортизола белков в клетке-мишени важнейшую роль для реализации опосредованных эффектов гормона играет семейство липокортинов . Последние, выходя из клетки, связываются со специфическими липокортиновыми рецепторами клеточной мембраны (аутокринный путь влияния), что вызывает подавление активности фосфолипазы-А. Липокортины способны ингибировать фосфолипазу-А и непосредственно, следствием чего является подавление синтеза в клетках простагландинов и лейкотриенов, ослабление их метаболических и регуляторных эффектов. Уменьшение проницаемости клеточных мембран и противовоспалительный эффект кортизола обусловлены ингибированием синтеза лейкотриенов.
Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все виды обмена веществ и физиологические функции. Метаболические эффекты глюкокортикоидов проявляются, прежде всего, со стороны углеводного, белкового и жирового обменов. Обобщенно эти сдвиги можно свести к распаду белков и липидов в тканях, после чего метаболиты поступают в печень, где из них синтезируется глюкоза, использующаяся как источник энергии. Эффекты на углеводный обмен в целом противоположны инсулину, поэтому глюкокортикоиды называют контринсулярными гормонами . Гипергликемия под влиянием гормонов возникает за счет усиленного образования глюкозы в печени из аминокислот - глюконеогенеза и подавления утилизации ее тканями. Гипергликемия является причиной активации секреции инсулина. Чувствительность тканей к инсулину глюкокортикоиды снижают, а контр инсулярные метаболические эффекты могут вести к развитию стероидного сахарного диабета.
Рис. 6.14. Схема механизма действия кортизола на клетку-мишень.
Проникая внутрь клетки через мембрану, молекула гормона последовательно взаимодействет с цитозольным, а затем с ядерным рецептором. Следствие геномного влияния - активация синтеза новых белков, в том числе являющихся внутриклеточными ферментами, что вызывает изменения обмена веществ. К числу синтезируемых под влиянием кортизола белков относятся липокортины. Последние либо выводятся из клетки и взаимодействуют со специфическими для них мембранными рецепторами, либо действуют внутриклеточно. Основной эффект липокортинов - ингибирование мембранного фермента фосфолипазы-А и образования из арахидоновой кислоты простагландинов и лейкотриенов.
На белковый обмен гормоны оказывают катаболический и антианаболический эффекты , приводя к отрицательному азотистому балансу. Распад белка происходит в мышечной, соединительной и костной тканях, снижается уровень альбумина в крови, уменьшается проницаемость клеточных мембран для аминокислот. Однако синтез некоторых белков в печени, например альфа2-глобулинов, глю-кокортикоиды повышают. Со стороны жирового обмена имеют место липо-литический эффект в тканях, гиперлипидемия и гиперхолестеринемия, активация кетогенеза в печени, угнетение липогенеза в печени, стимуляция липогенеза и перераспределения жира в жировой ткани центральной оси туловища и лица, стимуляция аппетита и потребления жира
Влияние глюкокортикоидов на реактивность тканей проявляется не только в виде подавления чувствительности к инсулину, но и в повышении чувствительности адренорецепторов к катехоламинам . Глюкокортикоиды вызывают снижение в крови количества лимфоцитов, эозинофилов и базофилов, повышение чувствительности сенсорных структур и возбудимости нервной системы, обеспечение оптимальной симпатической регуляции сердечно-сосудистой системы. Почечные эффекты глюкокортикоидов состоят в стимуляции диуреза путем снижения реабсорбции воды и повышении клубочковой фильтрации; подобно минералокортикоидам, они могут вызывать задержку натрия при потере калия. Глюкокортикоиды повышают синтез ангиотензиногена в печени и тем самым способствуют большему образованию в крови ангиотензина II и секреции альдостерона , увеличивают синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников . Гормоны повышают устойчивость организма к действию чрезмерных раздражителей, подавляют сосудистую проницаемость и воспаление (поэтому их называют адаптивными и противовоспалительными), из-за катаболизма белка в лимфоидной ткани и угнетения иммунных реакций они оказывают антиаллергические эффекты. Физиологическое влияние кортизола на им-мунокомпетентные клетки носит защитный, регуляторный характер (рис. 6.15).
Рис. 6.15. Физиологическое значение влияния кортизола на иммунокомпетентные клетки (на примере макрофага)
.
Кортизол тормозит выделение макрофагом фактора некроза опухолей (ФНО) и других токсичных для клеток организма макрофагальных цитокинов. Под влиянием иммунологического стимула макрофаг выделяет кортикотропин, что усиливает продукцию кортизола надпочечниками и ослабляет выделение макрофагом цитотоксические соединений. Кроме того выделяемые макрофагом интерлейкины, в частности интерлейкин-1, стимулируют гипоталамо-аденогипофизарно-надпочечниковую ось регуляции, что также повышает продукцию кортизола, снижающего цитотоксические эффекты макрофага.
Избыток гормонов в крови вызывает активацию желудочной секреции, выделения НСl, уменьшение числа мукоцитов и продукции слизи, что способствует возникновению язвы желудка - ульцерогенный эффект .